180096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-klór- 17ß- szulfinil vagy szulfnil 1,4- androsztadién- 3-onok előállítására
5 180 096 6 reagáltatást addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy vékonyréteg-kromatogram ja a kiindulási anyag eltűnését nem mutatja (ez rendszerint 24•—120 óra múlva következik be). A találmány szerinti b) eljárás értelmében az olyan (I) általános képletû vegytileteket, amelyek képletében n értéke 2, M, X és Y a bevezetőben megadott, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő olyan vegyiiletet, amelynek képletében n értéke 1, oxidálunk. Az oxidálást célszerűen persavval, például mklór-perbenzoesavval vagy perecetsavval, vagy hidrogénperoxiddal iners szerves oldószerben, például szénhidrogénben, különösen aromás szénhidrogénben, halogénezett szénhidrogénben vagy kevés szénatomos alkánsavban, célszerűen m-klórperbenzoesavval benzolban, szobahőmérsékleten végezzük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X fluoratomot, Y oxigénatomot jelent, n értéke 1 vagy 2, M a fenti jelentésű, a c) eljárás értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy egy, az (I) általános képletnek megfelelő olyan vegyiiletet, amelynek képletében n értéke 1 vagy 2, X fluoratom, Y egy hidrogénatom és egy ß-hidroxilcsoport, M a fenti jelentésű, a 11-helyzetben oxidálunk. A llß-hidroxilcsoport oxidálását például piridinben krómtrioxiddal végezhetjük, de előnyösen iners szerves oldószerben, például metilén-kloridban, célszerűen gyenge bázis, például nátrium-acetát jelenlétében piridinium-klórkromáttal oxidálunk. Ennek az eljárásnak a kiindulási vegyületét, ha n értéke 1, azaz olyan megfelelő vegyületét, amelyben X fluoratom, Y egy hidrogénatom és egy ßhidroxilcsoport, M a fenti, a következő reakciók alkalmazásával állíthatjuk elő olyan vegyiiletből, amelynek képletében X hidrogénatom, Y oxigénatom és n értéke 1, M a fenti jelentésű : a) a 11-ketocsoportot llß-hidroxilcsoporttä redukáljuk. b) A 9(ll)-kettős kötés kialakítására dehidratálunk. c) A b) szakaszban kapott 1,4,9 (ll)-androsztatriént vizes-szerves oldószerben brómforrással és erős savval reagálta tjük, így a megfelelő 9x-bróm-11 ß-hidroxi-1,4 -androsztadién keletkezik. d) Ezt a terméket 9,11-dehidrohalogénezzük, mire 9ß,llß-epoxid keletkezik. e) Ezt az epoxidot hidrogén-fluoriddal reagáltatva, a megfelelő 9a-fluor-llß-hidroxi-l,4-androsztadiön keletkezik. Mindezeket a lépéseket a szokásosan alkalmazott körülmények között hajtjuk végre: a) A 11-ketocsoport redukcióját nátrium-, kálium- vagy lítium-brómhidriddel, tetra-n-butil-ammónium-brómhidriddel vagy lítium-tri-(terc-butoxi)-alimíniuijdúdriddel szerves oldószerben, előnyösen nátriumbrómhidriddel szerves oldószerben, például metanolban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre. b) A dehidratálást metánszulfonilkloriddal és tercier aminnal, például kollidinnel, dialkilamidban, például dimetil-formamidban, kén-dioxid jelenlétében végezzük. c) A brómforrás előnyösen N-brómamid, például X-brómszukeinimid, és az erős sav előnyösen ásványi sav, különösen perklórsav lehet. Vizes szerves oldószerként előnyösen víztartalmú dioxánt vagy víztartalmú tetrahidrofuránt alkalmazunk, d) A dehidrohalogénezést előnyösen iners, szerves oldószerben gyenge bázissal, például kálium-acetát~al metanolban hajtjuk végre. ií) A fluorbevitelt előnyösen tömény (például 70%-os) vizes hidrogénfluoriddal hajtjuk végre. Ezek a lépések nem befolyásolják a kénatom szterokémiai sértetlenségét. Az olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében X oc-fluoratomot jelent, ■s n értéke 2, a szulfinilcsoport oxidációját a fentiek szerint, előnyösen a 9a-fluoratom bevezetésére végrehajtott a)—e) és oxidációs lépések után hajtjuk végre. Azok az (IC) általános képletű vegyületek, ame'yek képletében M az (I) általános képletre megadott jelentésű, X a-hidrogén-, a-fluor- vagy abrómatomot és Y egy (H, ß-OH . képletű csoportot jelent, vagy X és Y együtt egy további 9,11-kötést vagy egy 9ß,llß-epoxicsoportot alkot, értékes közbenső vegyületek. Előnyös (IC) általános képletű közbenső vegyületek a következők : l7ix-kl0r-17ß-[R]-benzilszulfinil-llß-hidroxi-l,4- mdrosztadién -3 -on, L7<x-kl0r-17ß-[R]-benzilszulfinil-llß-hidroxi-l,4,9 j 11) -androsztatrién-3-on, la-br0m-17a-kl0r-17ß-[R]-benzilszulfinil-llß-hidr-yxi-l,4-androsztadién-3-on, lß,llß-epoxi-17a-kl0r-17ß-[R]-benzilszulfiniI-l,4- -androsztadién-3-on és )a-fluor-17oc-kl0r-17ß-[R]-benzilszulfinil-l lß-hklr->xi-l,4-androsztadién-3-on. A következő előállítási módszerek azt mutatják, íogy a (IV) általános képletű kiindulási vegyületek hogyan állíthatók elő; az 1. és 2. példák pedig a taálmány szerinti eljárást szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A kitermelési idatok tájékoztató jellegűek és nem optimalizáltak. Előállítási módok: Szulfid-helyettesítés a C—17-en A. 17<x.-benziltio-l,4-androsztadién-3,ll-dion 13,8 g fémnátrium 1040 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 47 ml benzilmerkaptánt, majd 21 g 17ß-metänszulfoniloxi-l,4-androsztadien-3,ll-diont. A reakciókeveréket 72 óra hosszat viszszafoiyatás közben forraljuk, majd lehűtjük, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűredéket vákuumban 150 ml-re bepároljuk, és a maradékot 150 ml 5%-os vizes nátriumhipoklorit-oldatot tartalmazó 1500 ml vízbe öntjük. A keveréket 500—500 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, és a klorofonnos kivonatot vízzel kétszer mossuk. A kloroformos réteget vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot lehetőleg kevés 1:1 arányú kloroform - etilacetátel-egyben oldjuk, és 300 g kovasavgélen kromatografáljuk. 1:10:10 arányú etilacetátkloroform-hexán-eleggyel eluálva 1 literes frakciókat szedünk. Vékonyréteg-kromatográfiásan határozzuk meg a megfelelő frakciókat, és ezeket egye5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
