180096. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 17Ó-klór- 17ß- szulfinil vagy szulfnil 1,4- androsztadién- 3-onok előállítására
3 180 096 4 X és Z a (II) általános képlet számára megadott jelentésnek. Különösen előnyös (III) általános képletfl vegyidet a 17a-kl0r-17ß-benzilszulfonil-l,4-androsztadién -3,11 -d ion. Ha az (I) általános képletű vegyületekben n értéke 1. akkor a kénatomnál egy aszimmetrikus szénatom van. Ezért ezek a vegyületek R-alakban, S-alakban vágj’ ezek keverékeiként fordulhatnak elő. Ha röntgen-krisztallográfiás vizsgálattal a specifikus sztereoizoméria jelenlétéről megbizonj’osodhattunk, akkor ezt a vegj’ületek felsorolásakor feltüntetjük. A találmány szerinti vegyületek általában fehér vagy piszkosfehér kristályos anyagok. Vízben oldhatatlanok, de a legtöbb szerves oldószerben, különösen acetonban, dioxánban, dimetilformamidban és dimetilszulfoxidban oldhatók, nem-poláris oldószerekben, például dialkiléterekben és alkánszénhidrogénekben azonban csak korlátozottan oldhatók. Az (I), (II) és (III) általános képletű vegjüdetek a faggyúm irigyekre hatnak, ezért különösen helyi alkalmazás vagy perorális beadás útján faggyúmirigy-gyulladás ellen hatékonj7ak. Az (I) áltálé nos képletű vegyideteket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. Egjúk különösen előnyös eljárás az az eljárárás, mely szerint egy (IV) általános képletű 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3- -ont — ebben a képletben M, X és Y a fenti jelentésű — klórt szolgáltató vegyidettel reagáltatunk, hogy egjT 17a-klóratomot vezessünk be (az eredeti 17-szubsztituens konfigurációjának megfordításával), és hogy a kénatomot szulfinilcsoporttá oxidáljuk. A találmány szerinti a) eljárásban tehát olj’an 17a-klór-17p-(M-szulfinil)-l,4-androsztadién-3-ont. állítunk elő, amelyben C-17-nél az [a] általános képletű részcsoport van — ebben a részképletben M a fenti jelentésű —, és az eljárás lényege, hogy egy olyan 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-ont, amelyben C—17-nél a [b] általános képletű részcsoport van — ebben a részképletben M a fenti jelentésű — vizet és vízoldható bázist tartalmazó oldószerekben —78 és +25 °C közötti hőmérsékleten klórt leadó vegyülettel reagáltatunk. A klórt szolgáltató vegj-ület előnyösen klórgáz vagy égj7 „pozitív” klórforrás, például N-klór-szukcinimid, 1-klór-benzotriazol és különösen jód-benzol-diklorid lehet. A 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-on tökéletes reagáltatására legalább 2 egyenérték klórt szolgáltató vegyületre van szükség; kényelmesen 2—5 egyenértékű mennyiséget lehet használni, de előnjrösen mintegy 3 egyenértékű mennyiséget alkalmazhatunk, mivel ez a mennyiség szolgáltatja általában legjobb kitermeléssel a kívánt 17a-kl0r-17ß-(M-szulfinil)-l,4-androsztadien-3-ont. 5 egyenértéknél több klórt azért nem előnyös használni, mert a kiindulási anyagként használt sztsroid más helyeken is klórozódna. Az oldószerrendszer előnyösen vízből és vízoldható bázisból áll. Ha azonban oldékonysági nehézségek merülnek fel, akkor vízzel elegj’edő szerves oldószereket, például tetrahidrofuránt és dioxánt adhatunk a rendszerhez. Előnyös vízoldható bázisok a nitrogéntartalmú bázisok, például piridin, trialkilaminok (különösen a trietilamin) és kollidin; de szervetlen vízoldható bázisokat, például nátriumhidroxidot, nátriummetoxidot és kalcium-hidroxidot szintén használhatunk. Hogj7 a kívánt terméket jó kitermeléssel kapjuk,legalább 3 egyenérték menj7- nyiségben kell a bázist alkalmazni; a bázis feleslege a reakciót nem károsítja. A reakciót 12—60 óra alatt hajthatjuk végre, de általában 18—36 óra alatt a reakció teljessé válik. A reakció hőmérséklethatárai —40° és 0 °C között lehetnek, rendszerint —40 °C körüli hőmérsékleten reagáltat unk. A hosszabb reakcióidők és magasabb hőmérsékletek alkalmazása a szteroidmolekula fölös klórozását okozhatja. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósításában a (IV) általános képletű vegyületet — ebben a képletben M a fenti jelentésű, X a-helyzetfí hidrogén- vágj7 fluoratomot és Y oxigénatomot jelent, vagy, ha X a-hidrogénatomot jelent, akkor Y egy (H, H) csoportot is képviselhet — például 17a-benziltio-l,4-androsztadién-3,ll-diont víz és piridin elegyében (például 20%-os vizes piridin-oldatban) feloldunk, —40 °C-on hűtjük, és 3 egyenértékű mennjdségű jód-benzol-dikloriddal reagáltatjuk. A reakció után előnyösen vékonyréteg-kromatográfiásan gj7őződiink meg a reakció teljessé válásáról, azaz a kiindulási vegyiilet eltűnéséről. Ezután a 17a-klór-17p-szulfinil-l,4-androsztadién-3-ont, különösen az IB általános képletű vegjmletet — ebben a képletben M, X és Y a (IV) általános képletnél megadott jelentésű —, példáid a 17a-kl0r-17ß-[R]-benzilszulfinil-l,4-androsztadién-3,ll-diont szokásos eljárásokkal elkülönítjük. A fent leírt eljárásban kiindulási anyagként használt 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-onok nincsenek ugyan az irodalomban leírva, de ismert módszerekkel állíthatók elő. Ismeretesek az irodalomban a szulfidok nukleofil szubsztituciós reakciói a C3-, C4- és C,-helj7zetben levő lehasadó csoportokon, és analóg eljárást alkalmazva szulfiddal a C17-helj7en lehet helyettesítési reakciót végrehajtani. Az egjúk ilyen eljárásban alkálifémet,például nátriumot vagy káliumot kevés szénatomos alkanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk egy MSH általános képletű merkaptán vegyületet fitt M az (I) általános képletnél megadott jelentésű], például benzilmerkaptánt és egy olj7an 1,4 androsztadién-3-ont (vagy 3,11-diont), amelynek 17ß-helyzetében reakcióképes észtercsoport, például 17(3-szénhidrogén-szulfoniloxicsoport, például 17ß-metänszulfoniloxi-csoport van. A merkaptánnak a szteroidhoz viszonyúivá legalább egy mól fölöslegben kell jelen lennie; mi általában tízszeres felesleget részesítünk előnj7ben. Megfelelő reagáltatási idő, példáid 3 napig tartó visszafolyatás közben való forralás után a keletkezett 17a-(M-tio)-l,4-androsztadién-3-ont szokásos eljárásokkal különítjük el. Ebben a reakcióban a kevés szénatomos alkanol metanol, etanol vagy terc-butanol lehet, és kívánt esetben ezt poláris oldószerrel, például dimetilszulfoxiddal, dimetilfomamiddal vágj7 hexametilfoszforsav-triamiddal vágj7 egy éterrel, például tetrahidrofuránnal vágj7 dioxánnal lehet elegyíteni. A hőmérséklet 25 °C és a reakcióelegj7 visszafolyatási hőmérséklete között lehet, de általában visszafolj’atási hőmérsékletet alkalmazunk. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 •35 2
