180081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin antagonista 2-amino-pirimidn-származékok előállítására
7 180081 8 3 g) jelenlétében. Ezután az elegyet leszűrjük, a szűrletet olajszerű anyaggá bepároljuk, és ezt megosztjuk kloroform és 2n sósav között. A vizes fázist vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos extraktumokat bepároljuk. így 21,8 g (80%) etil-3-(5,6- dimetil-3-piridil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. (vi) Az etil-3-(5,6-dimetil-3-piridil)-propionátot dimetoxietánban, szobahőmérsékleten etilformiáttal és nátriumhidriddel reagáltatva etil-3-(5,6-dimetil-3-piridil)-2-formilpropionátot kapunk, amelynek olvadáspontja 148—149 °C. 3. példa (i) 20,8 g nátriumból előállított nátriummetilát 285 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 115,5 g 2-klór-4-cianopiridint 850 ml 1:1 arányú metanol-dioxán elegyben, az elegyet 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, a szűrlet térfogatát bepárlással 200 ml-re csökkentjük, majd 400 ml vizet adunk hozzá. A kivált szilárd anyagot leszűrve 57,2 g (51%) 2-metoxi-4-cianopiridint kapunk, amelynek olvadáspontja 93—95,5 °C. (ii) 57,2 g 2-metoxi-4-cianopiridin, 71,24 g szemikarbazid-hidroklorid, 69,86 g nátriumacetát, 1200 ml etanol és 370 ml víz elegyét 344 kPa nyomáson hidrogénezzük katalizátorként 1,0 g Raney - nikkelt alkalmazva. Az elegyet 450 ml térfogatra bepároljuk, hozzáadunk 900 ml vizet, és az elegyet éjszakán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután leszűrjük, a szilárd maradékot vízzel mossuk, majd 950 ml 10%-os sósavban feloldjuk. Hozzáadunk 420 ml 36 súly/térfogat%-os formaldehidoldatot, az elegyet 30 percen át melegítjük, ezután lehűlni hagyjuk és hozzáadjuk 290 g nátriumacetát 840 ml vízzel készített oldatához. Az elegyet ezt követően éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat vizes káliumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. Ily módon 20,53 g (35%) 2-metoxipiridin-4-karboxaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 33—35 °C. A termék mintája könnyű petróleumból végzett átkristályosítás után 33—36 °C-on olvad. (iii) A 2-metoxipiridin-4-karboxaldehidet malonsavval kondenzálva, majd a terméket észterezve, 344 kPa nyomáson hidrogénezve és etilformiáttal és nátriumhidriddel formilezve etil-2-formil-3-(2- metoxi-4-piridil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. 4. példa A 2-metoxipiridin-4-karboxaldehidet 4-metoxipiridin-2-karboxaldehiddel helyettesítve állítjuk elő az etil-3-(4-metoxi-2-piridil)-propionátot a 3. példa szerinti módon eljárva. A terméket olajszerű anyag alakjában kapjuk, amelyet formilezve kapjuk az etil-2-formil-3-(4-metoxi-2-piridilmetil)-pirimidont. 5. példa (i) 61,26 g 2-metoxi-5-cianopiridin, 76,4 g szemikarbazid-hidroklorid, 74,92 g nátriumacetát, 1300 ml etanol és 400 ml víz elegyet 344 kPa nyomáson hidrogénezzük 1,0 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében. Ezután az elegyet 500 ml térfogatra bepároljuk, hozzáadunk 1000 ml vizet, és éjszakán át 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet 1 iszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, és 1000 ml 10%-os sósavban feloldjuk. 450 ml 36 súly/térlogat%-os formaldehid-oldatot adunk hozzá, 15 percen át melegítjük, majd lehűlni hagyjuk, és 298,5 g nátriumacetát 900 ml vízzel készített oldatához adjuk. Ezt az elegyet 3 X 500 ml éterrel extra- 1 áljuk, az egyesített extraktumokat vizes káliumkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. így 31,5 g (50%) 6-metoxi-piridin- 2-karboxaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja -8—49 °C. (ii) 2,34 g 6-metoxi-piridin-3-karboxaldehid, 4,51 g monoetilmalonát, 12 ml piridin és 6 csepp pipe] idin elegyét 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő í lkalmazásával, majd olajszerű anyaggá bepároljuk. Ezt az olajszerű anyagot megosztjuk éter és híg vizes ammónia között. Az elválasztott éteres fázist vízzel mossuk és olajszerű anyaggá bepároljuk, amely állás során kristályosodik. Ily módon 2,8 g (79%) etil-3-(6-metoxi-3-piridil)-akrilátot kapuink, amelynek olvadáspontja 49—52 °C. (iii) 32,33 g ctil-3-(6-metoxi-3-piridil)-akrilátot 344 kPa nyomáson 40 °C hőmérsékleten hidrogénezünk aktív szénre fölvitt palládium katalizátor (5%, 0,2 g) jelenlétében. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 32,7 g etil-3-(6-metoxi-3- piridil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. (iv) Nátriumhidrid (50%-os olajos diszperzió, 9,38 g) 50 ml 1,2-dimetoxietánnal készített, —2 'C-ra hűtött szuszpenziójához keverés közben 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 32,74 g etil-3- (6-metoxi-3-piridil)-propionát és 17,22 g etilformiát t legyét. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd jégre öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját 2n kénsav-oldattal 5-re állítjuk. Olajszerű anyag ■v álik le, amely állás során kristályosodik. Ily módon 25,9 g (70%) etil-2-formi]-3-(6-metoxi-3-piridil)-propionátot kapunk, amelynek olvadáspontja 91,5—94 °C. A termék egy mintája vizes etanolból végzett átkristályosítás után 93—94 °C-on olvad. 6. példa Etil-3-(2-furil)-propionátot 1,1 egyenértéknyi mennyiségű etilformiáttal és 1,0 egyenértéknyi mennyiségű nátriumhidriddel reagáltatunk 1,2- dimetoxietánban szobahőmérsékleten, így 75%-os kitermeléssel kapjuk az etil-2-formil-3-(2-furil)propionátot olajszerű anyag alakjában. 7. példa 11 g nátrium drót 500 ml éterrel készített elegyéhez keverés közben 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk ;00 g etil-3-(3-metoxifenil)-propionát és 37 g etilformiát elegyét. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben feloldjuk és éterrel extraháljuk, az extrahált vizes fázis pH-ját sósavval 4-re 1 leállítjuk, az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot szárazra pároljuk. így 46,05 g etil- 2- formil-3-(3-metoxifenil)-propionátot kapunk. 5 10 15 20 25 3Ô 35 40 45 50 55 60 65 4
