180081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin antagonista 2-amino-pirimidn-származékok előállítására
9 180081 10 8. példa Etil-3-(3,4,5-trimetoxifcnil)-propionátot 1,2-dimetoxietánban etilformiáttal és nátriumhidriddel reagáltatunk, így nyers etil-2-formil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)-propionátot kapunk 44%-os kitermeléssel. 9. példa 2,3-Dihidro-l,4-benzodioxin-6-karboxaldehidet (amelynek olvadáspontja 41—43 °C és amelyet 3,4- dihidroxibenzaldehid, etándiszulfonsavdimetilészter és kálin mhidroxid reagáltáfásával állítottunk elő) monoetilmalonáttal kondenzálunk piridinben, katalizátorként piperidint alkalmazva. így etil-3- [6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxinil)]-akrilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 49—53 °C. Ezt hidrogénnel redukáljuk aktív szénre felvitt palládium katalizátor jelenlétében, és a tern'.éket etilformiáttal és nátriumhidriddel hozzuk reakcióba 1,2-dimetoxietánban, így etil-2-formil-3-[6-(2,3-dihidrol,4-benzodioxinil)]-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. 10. példa Nátriumhidrid (57%-os olajos diszperzió, 4,43 g) 1,2-dimetoxietánnal készített szuszpenziójához keverés közben, 5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 18,01 g etil-3-(l-naftil)-propionát és 8,88 g etilformiát elegyét, a reakcióelegyet ezután egy órán át keverjük 5 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután az elegyhez 300 ml vizet adunk, kloroformmal extraháljuk, és a visszamaradó vizes fázis pH-ját sósavval 4-re állítjuk. Az elegyet éterrel extraháljuk, és az extraktumokat bepároljuk, így 16,05 g etil-2-formil-3-(l-naftil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. 11. példa (i) 2 g 3-fluor-2-metil-4-nitropiridin-N-oxid 50 ml vízmentes metanollal készített szuszpenziójához keverés közben cseppenként hozzáadjuk a 0,535 g nátriumból előállított nátriummetilát 40 ml vízmentes metanollal készített oldatát, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. További (0,053 g nátriumból készített) nátriummetilátot adunk az elegyhez, és egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az elegyet sósavval semlegesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot szárazra pároljuk. így 3,4-dimetoxi-2-metil-piridin-N-oxidot kapunk. (ii) 1,91 g 3,4-dimetoxi-2-metil-piridin-N-oxid 25 ml diklórmetánnal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 4,0 ml trifluorecetsavanhidridet, és az elegyet 8 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, miközben két részletben 4,77 ml trifluorecetsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot oly módon tisztítjuk, hogy kloformban feloldjuk, az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, és szilikagélről eluáljuk 1:9 arányú metanol-kloroform eleggyel. így 1,6 g 2-hidroximetil-3,4-dimetoxi-piridint kapunk. (iií) 2-Hidroximetil-3,4-diinetoxi-piridint kloroformban tionilkloriddal reagáltatunk, így 2-klórmeti]-3,4-dimetoxi-piridin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 158—159 °C (bomlás). Ezt etalonban eisztcamin-hidrokloriddal és nátriumetiláttal hozzuk reakcióba, ily módon 2-(3,4-dimetoxi-2-piridil-metiltio)-etilamint kapunk. 12. példa 50 ml metanolban feloldunk 1,15 g nátriumot, és a lehűtött oldathoz hozzáadunk 4,7 g nitroguanidint. Az elegyet 45 percen át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd részletekben hozzáadunk 9,3 g etil-2-formil-3-(3-piridil)-propionátot, az elegyet 45 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A visszamaradó vizes fázis pH-ját 5-re állítjuk ecetsavval, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, mossuk és szárítjuk, így 2-nitroamino-5-(3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 214,5—216 °C; kitermelés: 38%. 13. példa 0,161 g nátriumból előállított nátriummetilát 20 ml metanollal készített oldatához keverés közben hozzáadjuk 1,55 g etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridil)propionát 20 nd metanollal készített oldatát. Ezután az elegyhez 0,73 g szárított nitroguanidint adunk, éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, az oldatot kloroformmal extraháljuk, és a vizes fázis pH-ját ecetsavval 5-re állítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, metanol és ecetsav elegyéből átkristályosítjuk, így 0,5 g (27%) 2-nitroamino-5-(6-metil-3-piridilmetil)-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 215— 216 °C (bomlás). 14. példa 1,45 g nátriumból előállított nátriummetilát 65 ml száraz metanollal készített oldatához hozzáadunk 6,05 g nitroguanidint, és az elegyet 0,75 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután hozzáadunk 14,3 g etil-3-(5,6-dimctil-3-piridil)-2-formil-propionátot, az elegyet 40 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 40 nd vizet adunk, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes fázis pH-ját sósavval 6-ra állítjuk, a kivált szilárd^ anyagot leszűrjük és dimetilformamid-etanol elegyből átkristályosítjuk. így 5-(5,6-dimetil-3-piridilmetil)-2-nitroamino-4-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja 212—213 °C. 15. példa A 3. példa szerinti módon eljárva nitroguanidint nátriumetiláttal és etil-3-(4-metoxi-2-piridil)-propionáttal reagáltatunk, így 2-nitroamino-5-(4-metoxi-2-piridilmetil)-pirimidont kapunk, amelynek olvadáspontja (etanol és ecet sav elegyéből végzett átkristályosítás után) 196—198 °C (bomlás). 16. példa 1,15 g nátriumból előállított nátriummetilát 50 ml metanollal készített oldatához 4,7 g nitroguanidint adunk, és az elegyet 45 percen át forraljuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
