180081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin antagonista 2-amino-pirimidn-származékok előállítására
5 180081 6 alakban) árusítják és felhasználható vizes vagy vízmentes alakban is. A III általános képletű vegyületek általában átkristályosítással könnyen tisztíthatok, és szobahőmérsékleten tárolva stabilak. A IV általános képletű /9-oxoésztereket, amelyekben Z hidrogénatomot jelent, általában oly módon állíthatjuk elő, hogy egy B-A-CH2C02It általános képletű észtert egy rövidszénláncú alkilformiáttal, például etilformiáttal és egy erős bázissal, például nátriumhidriddel 1,2-diinetoxietánban vagy tetrahidrofuránban vagy pedig nátriumdróttal éterben formilezünk. Ehhez a reakcióhoz előnyösen 1,5 molekvivalens etilformiátot használunk, és körülbelül 2 mólekvivalens nátriumhidridet. A IV általános képletű /3-oxoésztereket felhasználhatjuk tisztítás nélkül a nitroguanidinnel végzendő reakcióhoz vagy néhány esetben elkülöníthetjük és kristályos szilárd anyag alakjában használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárásokat az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük, melyeknél a kiindulási anyagok előállítását az 1—23. példákkal ismertetjük. 1. példa (i) 51,57 g 6-metilpiridin-3-karboxaldehid, 44,30 g malonsav, 6 ml piperidin és 300 ml piridin elegyét 3 órán át keverjük 100 °C hőmérsékleten, majd lehűlni hagyjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a maradékhoz vizet adunk, a szilárd anyagot leszűrjük és etanol-ecetsav elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 41,25 g 3-(6-metil-4-piridil)-akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 213,5— 215,5 °C. (ii) 50,70 g 3-(6-metil-3-piridi])-akrilsav, 350 ml száraz etanol és 25 ml tömény kénsav elegyet keverés közben 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, és az etanolt (~250 ml) ledesztilláljuk. A maradékot jég és vizes ammónia elegyébe öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat. vízzel mossuk, és olajszerű anyaggá bepároljuk, amely állás során kristályosodik. Ily módon etil-3-(6-inetil-3-piridil)-akrilátot kapunk, amelynek olvadáspontja 36—37 °C. (iii) 60,36 g etil-3-(6-metil-3-piridi])-akrilátot 35 °C hőmérsékleten és 355 kPa nyomáson etanolban hidrogénezünk aktív szénre felvitt palládium katalizátor (10%, 1,0 g) jelenlétében. Ezután az elegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. így etil-3-(6- metil-3-piridil)-propionátot kapunk olajszerű anyag alakjában. (iv) 4,07 g nátriumhidrid (50%-os, olajos diszperzió) 24 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánnal készített szuszpenziójába keverés közben eseppenként beadagoljuk 1,31 g etil-3-(6-metil-3-piridil)-propionát és 7,43 g etilformiát elegyét, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, éjszakán át keverjük, majd 300 g jeges vízbe öntjük. Az elegyet ezután éterrel extraháljuk, a vizes fázis pH-ját sósavval 5,4-re állítjuk, és a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük. Ily módon 10,5 g (70%) etil-2-formil-3-(6-metil-3-piridil)-propionátot kapunk, amelynek olvadáspontja 142—144 °C. 2. példa (i) Nátriumhidrid (50 súly%-os olajos diszperzió 72 g) vízmentes 1,2-dimetoxietánnal készített elegyéhez eseppenként, keverés közben hozzáadjuk 111 g etilformiát és 108 g 2-butanon elegyét, és a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk. Ezután hozzáadunk 800 ml étert, és a szilárd anyagot (101 g) leszűrjük. Ehhez a szilárd anyaghoz hozzáadunk 69,5 g ciánacetamidot, 7 ml ecetsav és 18 ml víz elegyéhez az elegy meglúgosodásáig történő piperidin-adagolással előállított piperidinacetátot és 400 ml vizet, az elegyet 2 órán keresztül forraltuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlni hagytuk. Ezután az elegyet ecetsawal megsavanyítjuk, és a kivált szilárd anyagot vizes etanolból átkristályosítjuk. így 43,5 g 3-ciano-5,6-dimetil-2-hidroxipiridint kapunk. (ii) 42 g 3-ciano-5,6-dimetil-2-hidroxipiridint és 81 g foszforpentakloridot jól összekeverünk, és 2 órán át melegítjük 140—160 °C hőmérsékleten. Ezután a foszforilkloridot csökkentett nyomáson végzett desztillációval eltávolítjuk, és a maradékhoz 500 g jeges vizet adunk. Az elegy pH-ját vizes nátriumhidroxiddal 7-re beállítjuk, és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat olajszerű anyaggá bepároljuk, amelyet éter és könnyű petróleum (forráspont: 60—80 °C) elegyéből kristályosítunk. Ily módon 25,3 g 2-klór-3-ciano-5,6- dimetil-piridint kapunk, amelynek olvadáspontja 83—87 °C. (iii) 21,5 g 2-klór-3-ciano-5,6-dimetilpiridin, 24,0 g szemikarbazid-hidroklorid, 42,3 g nátriumacetát, 225 ml víz és 475 ml metanol elegyét 50 °C hőmérsékleten és 344 kPa nyomáson hidrogénezzük 5 g ïtaney-nikkel katalizátor jelenlétében. Az elegyet ezután 750 ml vízhez adjuk és leszűrjük. A leszűrt szilárd anyagot 130 ml vízben szuszpendáljuk, hozzáadunk 70 ml tömény sósavat, és az elegyet 1 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután hozzáadunk 120 ml 40 súly%-os formaiint, az elegyet további 0,5 órán át melegítjük 100 °C hőmérsékleten, majd lehűlni hagyjuk. Hozzáadunk 95 g nátriumaeetátot és 250 ml vizet, az elegyet éterrel extraháljuk, az extraktumokat 5%-os vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk és bepároljuk. Ily módon 13,24 g (60%) 2-klór-5,6-dimetil-3-piridinkarboxaldehidet kapunk, amelynek olvadáspontja 69—70 °C. (iv) 16,85 g 2-klór-5,6-climetil-3-piridin-karboxaldehid, 11,45 g malonsav, 10 ml piperidin és 100 ml piridin elegyét 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd olajszerű anyaggá bepároljuk. Ezt az olajszerű anyagot nátriumhidroxidoldatban feloldjuk, kloroformmal extraháljuk, a visszamaradó vizes fázist sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A második kloroformos extraktumokat vízzel mossuk és bepároljuk, így 18,3 g (87%) 3-(2-klór-5,6-dimetil-3-piridil)akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 150— 158 °C. Ezt a savat etanollal és kénsavval észterezzük, így az etilésztert kapjuk, amelynek olvadáspontja 85—88 °C. (v) 32,7 g etilésztert 500 ml etanolban 25—30 °C hőmérsékleten hidrogénezünk 344 kPa nyomáson, aktív szénre felvitt palládium katalizátor (5%, 5 10 15 20 25 30 35 10 45 50 55 40 45 3
