180081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hisztamin antagonista 2-amino-pirimidn-származékok előállítására
3 180081 4 atommal, aminocsoporttal helyettesített 2-piridilcsoport, ahol a helyettesítők azonosak vagy eltérőek lehetnek, adott esetben klór- vagy brómatommal helyettesített 2-tiazolilcsoport. Különösen előnyös Hét csoport az 5-metil-4-hnidazolil-, 5-bróm-4-imid^zolil-r 3-metil-2-piridil-, 3-metoxi-2-piridil-, 3- etôxi-2-pirifIil-, 3,4-dimetoxi-2-piridil-, 3-fluor-2- piridil-, 3-klór-2-piridil-, 3-bróm-2-piridil-, 3-jód-2- piridil-, 3-bróm-4-metil-2-piridil- és 2-tiazolilcsoport. A reakciót megvalósíthatjuk emelt hőmérsékleten, oldószer nélkül, például 80—170 °C, előnyösen 120—140 °C hőmérsékleten vagy pedig oldószerben, emelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján. Az oldószer kiválasztását a reagensek oldhatósági tulajdonságai befolyásolják. Oldószerként előnyösen piridint, pikolint vagy pikolinok keverékét, valamint rövidszénláncú alkanolt, előnyösen etanolt vagy 1-propanolt, valamely rövidszénláncú alkanol vizes elegyét, 1,2-etándiolt, valamely ketont, például acetont vagy 2-butanont vagy valamely protonmentes oldószert, például dimetilformamidot, dimetilacetamidot, dimetilszulfoxidot, hexametilfoszforamidot, szulfolánt, acetonitrilt, vagy nitrometánt alkalmazunk. Különösen előnyös, ha a reakciót forrásban levő etanolhan, forrásban levő 1-propanolban vagy forrásban levő piridinben végezzük. A reagenseket előnyösen körülbelül ekvimoláris mennyiségekben alkalmazzuk, bár a reagensek bármelyikét alkalmazhatjuk feleslegben is, például 1,1—1,5 mólekvivalensnek megfelelő kis feleslegben vagy 1,5—4 mólekvivalensnek megfelelő nagyobb feleslegben. Ha az együk reagenst feleslegben alkalmazzuk, akkor előnyösen a II általános képletül amint adagoljuk be feleslegben. Bármelyik reagens feleslegben lehet a reakció kezdetén vagy a felesleget beadagolhatjuk a reakció folyamán is. A találmány szerinti eljárással számos különböző szerkezetű, hisztamin H2-antagonista hatású vegyületet állíthatunk elő. Sok olyan I általános képletű vegyület szerepel-a 2 643 670 és 2 658 267 ,szá-. mú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban, amelyek hisztamin 11,- és H2-antagonista hatást mutatnak és a 2 421 548 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban, amelyek hisztamin H2-antagonista hatást mutatnak. A hisztamin H2-antagonisták és azok a vegyiiletek, amelyek hisztamin H j- és H2-antagonista hatást mutatnak, a gyomorsavelválasztás hatásos inhibitorai, gyulladásgátló szerek és olyan szerek, amelyek gátolják a hisztaminnak a vérnyomásra kifejtett hatását. A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas az olyan I általános képletű vegyiiletek előállítására, ahol Hét 2-tiazolil-, 5-metil-4-imidazolil-, 5- bróm-4-imidazolil-, 3-bróm-2-piridil-, 3-klór-2-piridil-, 3-metoxi-2-piridil-csoportot jelent, m értéke 1 és n értéke 2. Az I és III általános képletű vegyületeket mint 4-pirimidon-származékokat mutatjuk be és írjuk le, ezek a származékok egyensúlyban vannak a megfelelő 6-pirimidon tautomerekkel, és a pirimidin gyűrű is a csatolt rajz szerinti A, B és C tautomer alakokban létezhet. A találmány szerinti eljárást általában megvalósíthatjuk alacsonyabb hőmérsékleten vagy pedig ugyanolyan hőmérsékleten, rövidebb reakcióidővel, mint a metiltiocsoport kicserélését magában fog- 5 laló eljárást, és a terméket általában tisztább állapotban és jobb kitermeléssel kapjuk. A III általános képletű kiindulási anyagokat sokkal könnyebben állíthatjuk elő, mint a megfelelő 2-metiltio-4- pirimidonokat, minthogy az előbbi vegyületeket 10 alkilezés nélkül közvetlenül előállíthatjuk valamely 3-oxoészterből. Ez az eljárás, amely egy 2-nitroamino-4-pirimidont eredményez, előnyös, ha egy 2-metiltio-4-pirimidon előállítását szolgáló eljárással hasonlítjuk össze, mert az első eljárásban a II 15 általános képletű vegyület valamely sóját, például hidrokloridját alkalmazhatjuk egy egyenérték bázissal, például nátriummetiláttal, míg azt találtuk, hogy az utóbbi eljárás nem megy végbe kielégítően, ha a II általános képletű amin valamely só- 20 ját és egy egyenérték bázist alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás előnyösebb, mint a megfelelő olyan eljárás, amelyben egy rövidszénláncú alkilmerkaptánt vagy benzilmerkaptánt helyettesítünk, mert így elkerüljük a kellemetlen szagú illő vegyidelek keletkezését. A 2-nitroaminocsoport helyettesítésekor (cseréjekor) víz és nitrogén(I)oxid keletkezik. A 2-nitroamino-4-pirimidon kiindulási anyagot 2Q alkalmazó találmány szerinti eljárás előnyösebb, mint a 2-halogén-4-pirimidont alkalmazó megfelelő eljárás, mert az utóbbi esetben hidrogénhalogenid keletkezik, és ez egy további bázis beadagolását teszi szükségessé vagy’ pedig a II általános képletű gg amint feleslegben kell alkalmazni, és a 2-halogén-4- pirimidon kiindulási anyagot sokkal nehezebb előállítani, mert egy további diazotáló lépésre van szükség. A III általános képletű 2-nitroamino-4-pirimido- 40 nokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű [i-oxoésztert — ahol R rövidszénláncú alkilcsoportot jelent — nitroguanidinnel reagáltatunk. Ha Z hidrogénatomot jelent, a IV általános képletű [j-oxocsztert valamely rövidszénláncú alka- 45 nol félacetáljának alakjában alkalmazhatjuk. A reakciót a csatolt rajz szerinti A) reakcióegyenlet szemlélteti. Ezt a reakciót eiőnyösen valamely bázis, például valamely alkálifémhidroxid vagy -rövidszén- 50 láncú alkoxid, nátriumhidrid vagy valamely kvaterner ammóniumhidroxid, például benziltrimetilammóniumhidroxid jelenlétében valósítjuk meg. A bázis előnyösen nátriumhidroxid, nátriumetilát vagy nátriummetilát, és ezeknek a bázisoknak va- 55 lamelyikét előnyösen 2 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A reakciót előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 1-propanolban, valamely rövidszénláncú alkanol vizes elegyében vagy dimetil- 60 formamidban végezzük, előnyösen megnövelt hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján, azonban bármely más olyan hőmérsékleten is megvalósíthatjuk, amelyen a reakció megfelelő sebességgel lejátszódik. A nitroguanidint általában vizes 65 alakban (például 17—25 súly% vizet tartalmazó 2
