180056. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás ergotoxin-típusú alkaloidok előállítására anyarozsalkaloid keverékekből epimerizáció és/vagy sóképzés útján
7 180056 8 dódó sót képeznek. A sóképző funkcióra mindkét sav egyaránt alkalmas. Amennyiben epimerizáló-szerként is szerepelnek, a foszforsav az előnyösebb szer, a borkősavat az epimerizáció hatásfokának növelése érdekében célszerű valamely 2—5 szénatomos alifás-karbonsavval, előnyösen ecetsavval együtt alkalmazni. Foszforsav helyett mindkét funkcióra alkalmazhatunk valamely dihidrogénfoszfátsót, valamely sav jelenlétében. Célszerűen alkálifém-dihidrogénfoszfátot vagy ammóniurndihidrogénfoszfátot használunk. Borkősav és adott esetben valamely 2—5 szénatomos alifás-karbonsavval alkotott elegye helyett mindkét funkcióra alkalmazhatunk valamely alkálifém-tartozékot valamely 2—5 szénatomos alfiás-karbonsav előnyösen ecetsav jelenlétében. Az eljárás értelmében a kiindulási alkaloidkeveréket a reakcióközegben oldjuk vagy szuszpendáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik oldhatósága a közegben víz hozzáadásakor csökken. Célszerűen oly módon járunk el, hogy a kiindulási alkaloidkeveréket szerves oldószerben, vagy oldószerelegyben oldjuk, s ezután adjuk hozzá az epimerizáló-, ill. sóképzőszert és a vizet, majd az (1) általános képletű vegyületek sóira nézve az oldatot túltelítetté tesszük. Ezt elsősorban oly módon végezzük, hogy a formamid-típustól eltérő szerves oldószert pl. bepárlásos vagy extrakciós úton eltávolítjuk a 'reakcióközegből. Az (I) általános képletű vegyületek sóinak a reakcióközegben való oldhatóságát a pH érték is befolyásolja. Amennyiben nagyobb koncentrációjú oldatban dolgozunk, akkor az adott pH tartomány alacsonyabb értékein célszérű az (I) általános képletű vegyületek sóit elkülöníteni. Ha kevésbé koncentrált oldatokban dolgozunk, akkor pedig az adott pH tartomány magasabb értékein kedvezőbb az (I) általános képletű vegyületek sóinak leválása. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy az alkaloidkeveréket az epimerizáló (ill. sóképző)-szer és formamid-típusú oldószer elegyében oldjuk, és ezt követően adjuk a vizet a reakcióelegyhez. A reakcióelegyből az (I) általános képletű vegyület(ek) sóit kristályosítással különítjük el. Adott esetben a reakcióelegyet a kristályosítást megelőzően részlegesen bepároljuk. Kívánt esetben a kapott sóból önmagában ismert módon az ergotalkaloid bázis(okat)t felszabadítjuk. A bázisok felszabadítását célszerűen víz—kloroform elegyben, a pH 8 körüli értékre történő beállításával végezhetjük. Az ergotalkaloid-báziskeverékek összetételét folyadékkromatográfiás módszerrel határoztuk meg. (készülék: Varian 8500 LC; adszörbens: Lichrosorb S 1 60 5; eluens: n-hexán: kloroform: acetonitril 7:1,5:1,5 arányú elegye; áramlási sebesség: 100 ml/óra; detektálási hullámhossz: 280 nm). A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk. 1. példa 10 g ergotalkaloid bázis keveréket, melynek összetétele 53 súly% ergoko'rninin (0,0094 mól), 24 súly% ergokriptinin (0,0042‘ mól), 13 súly% ß -ergokriptinin (0,0023 mól) és 10% nem azonosított növényi eredetű szerves anyag, 100 ml metanol, 2 ml 85%-os vizes foszforsavoldat (0,0345 mól) és 6 ml formamid elegyében oldunk, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 50 °C-on 40 ml térfogatra besűrítjük, majd 7 napig sötét helyen szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kétszer 10 ml vízzel mossuk, 40 °C-on vákuumban megszárítjuk. A kapott ergotalkaloid- foszfátsó-keverék súlya : 10,3 g. A termékből felszabadított ergotalkaloid bázis keverék összetétele: 48 súly% ergokornin, 22 súly% a-ergokriptin és 12 súly% ^-ergokriptin. Alkaloidhasznosítás : 94%. Az ergotalkaloid-báziskeverék fajlagos forgatóképessége : [a]p = —180° (c = 1, kloroform) 2. példa 10 g ergotalkaloid bázis keveréket, melynek összetétele 39 súly% ergokornin (0,00692 mól), 15 súly% a-ergokriptin (0,00263 mól), 3 súly% A-ergokriptin (0,000520 mól), 27 súly% ergokorninin (0,00479) 7 súly% o-e’rgokriptinin (0,00122 mól), 2 súly% A-ergokriptinin (0,00035 mól) és 7% nem azonosított növényi eredetű szerves anyag 100 ml aceton, 7 ml formamid és 6 ml 85%-os vizes foszforsavoldat (0,104 mól) elegyében oldunk. Az oldathoz 100 ml vizet adunk, majd csökkentett nyomáson 50 °C-on 50 ml-re besűrítjük. Ezután a sűrítményt 3 óráig 80 °C-on majd 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A terméket az 1. példábon leírt módon izoláljuk. A kapott ergotalkaloid-foszfátsó keverék súlya: 9,8 g. A termékből felszabadított ergotalkaloid báziskeve'rék összetétele: 61 súly% ergokornin, 20 súly% a-ergokriptin és 4 súly% ß—ergokriptin Alkaloidhasznosítás : 98%. Az ergotalkaloid báziskeverék fajlagos forgatóképessége: [a]jp = —185° (c = 1, kloroform) 3. példa 10 g ergotalkaloid báziskeveréket, melynek összetétele 39 súly% ergokornin (0,00691 mól), 15 súly% «-ergokriptin (0,00260 mól), 3 súly% jff-ergok'riptin (0,00520 mól), 27 súly% ergokorninin (0,00479 mól) 7 súly% a_ergokriptinin (0,00122 mól), 2 súly% ^-ergokriptinin (0,00035 mól) és 7% nem azonosított növényi eredetű szerves anyag, szobahőmérsékleten 100 ml metanol és 8 ml jégecet elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben 7,76 g nátriumdihidrogénfoszfátot (0,0647 mól) adunk, majd 35—40 °C-on 2 órán át keverjük a reakcióelegyet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
