180045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-tiazol-származékok előállítására
5 180045 6 állítjuk elő. A találmány szerinti gyógyszerészetíleg elfogadható savaddiciós sók közé tartozik például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, szulfát, biszulfát, nitrát, foszfát, acetát, laktát, maleát, fumarát, oxalát, citrát, tartarát, szukcinát, glükonát, metánszulfonát és hasonlók. A találmány szerinti új amino-tiazolok és gyógyszeré - szetileg elfogadható savaddiciós sóik gyulladásgátió szerekként és immunválasz-szabályozó anyagokként használhatók melegvérüeknél. A gyulladásgátló és az immunregulátor hatás egyesülése különösen értékes olyan folyamatok kezelésénél, mint aminő a rheumatoid arthritis és az immunválasz-hiánnyal társuló, gyulladással kísért egyéb megbetegedések. így a találmány szerinti vegyületek enyhítik a fenti kórformákkal járó fájdalmat és duzzanatot, ugyanakkor szabályozzák a beteg immunválaszát és így csökkentik a fennálló immunzavart az immunkompetencia fenntartása által. A találmány ezért kiterjed rheumatoid arthritisben szenvedő melegvérűek kezelésének módszerére is, mely szerint a kezelésre szó-, ruló betegnek a találmány szerinti vegyületeket adjuk be szokványos módon, így orálisan vagy parenterálisan, körülbelül napi 0,10—50 mg/testsúly-kg, előnyösen körülbelül napi 0,15—15 mg/testsúly-kg dózistartományban. Mégis a kezelendő egyén optimális dózisát a kezelőorvos állapítja meg. Általában kezdetben kisebb dózisokat alkalmazunk, majd fokozatos emeléssel határozzuk meg a legalkalmasabb dózist. Az utóbbi függ a használt vegyülettől és a kezelendő beteg reagálásától. A vegyületek gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók, melyek a találmány szerinti vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóit gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt tartalmazzák. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozók például a közömbös szilárd töltőanyagok vagy hígítók és steril vagy szerves oldatok. E készítmények annyi hatóanyagot tartalmaznak, hogy annak koncentrációja elérje a fent leírt dózistartományt. így orális alkalmazáshoz a vegyületek alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóval vagy hígítóval kombinálva kapszulákká, tablettákká, porokká, szirupokká, oldatokká, szuszpenziókká és hasonlókká dolgozhatók fel. A gyógyszerkészítmények kívánt esetben további komponenseket, mint ízesítő-, édesítő-, kötőanyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazáshoz a vegyületek steril vízzel vagy szerves médiummal kombinálva befecskendezhető oldatokká vagy szuszpenziókká alakíthatók. Például az arrtino-tiazolok szezám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propilénglikolla! és hasonlókkal készült oldatait, valamint e vegyületek vízoldható, gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóinak vizes oldatait használhatjuk. Az így előállított injiciálható oldatok intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan adhatók bs; előnyben részesítjük az intravénás és az intraperiíoneális alkalmazást. Gyulladások helyi kezelésére a vegyületek lokálisan is alkalmazhatók kenőcsök, krémek, paszták alakjában, a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően. A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló hatását farmakoiógiai tesztekkel határozzuk meg, például a standard, karragenin-indukált patkányláb-ödéma próbával, C. A. Winter és munkatársai leírása szerint [Proe. Soc. Exp. Bioi. Med. ///, 544 (1962)]. E próbában a gyulladásgátió hatást hím fehér patkányok (körülbelül 150—190 g testsúly) hátsó mancsán az ödéma-képződés %-os gátlásaként adjuk meg karragenin talp alá adott injekciója után. A karragenint 1%-os vizes szuszpenzió alakjában fecskendezzük be 1 órával a szer beadása után, mely utóbbit általában vizes oldat vagy szuszpenzió formájában alkalmazzuk. Az ödémaképződést a karragenin-injekció után 3 óra múlva határozzuk meg, összehasonlítva a mancs kezdeti és a 3 óra utáni terjedelmét. A vegyületeket akkor tekintjük hatásosnak, ha a kezelt állatok (csoportonként 6 patkány) és a kontroll csoport (:sak vivőanyaggal kezelt állatok) reagálása közötti különbség szignifikáns, összehasonlítva standard készítményekkel, mint 100 mg/kg acetil-szalicilsavval vagy 33 mg/kg fenil-butazonnal orális úton kapott eredményekkel. A találmány szerinti vegyületek immunszabályozó aktivitását is farmakoiógiai próbákkal, mint Konkana\alin A (Kon A) jelenlétében tenyésztett egér-csecsemőnirigysejtek limfocita-proliferációjának in vitro stimulálási próbájában határozzuk meg V. J. Merluzzi és munkatársai [J. Clin. Exp. Immunoi. 22, 486 (1975)] altalános értékelési módszerével. E módszer szerint az értékelendő vegyületek limfocita-stimuláló aktivitását ÍLSA) négyféleképpen rangsorolják: 1. hatásuk azonos a Kon A aktivitásával; 2. hatásosabbak a Kon A-nál, de kevésbé aktívak a levamizolnál, mely a leginkább használt standard vegyület e területen; 3. hatásuk azonos a levamizoléval; 4. hatásuk felülmúlja a levamizolét. Értékelési rendszerünk szerint a jelen esetben akkor tekintjük hatásosaknak a vegyületeket, ha aktivitásuk ‘elülmúlja a Kon A aktivitását. A találmányt a következő példák ismertetik, anélkül, hogy a találmányt a példákban közölt specifikus részletek korlátoznák. 1. példa Fenetil-amint (479 g, 3,96 mól, Eastman Scintill-ation Grade) feloldunk 3500 ml dietil-éterben és az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. Keverés közben, 10 percig száraz hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton és a kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet lehűtjük, az oldaton 10 percig hidrogén-klorid-gázt vezetünk át és a csapadékot összegyűjtjük. Ezt az eljárást addig folytatjuk, amíg a szűrlet hidrogén-klorid-gázzal való megsavanyításakor csapadék már nem válik le. Az egyesített csapadékokat levegőn, majd P205 felett vákuumban szárítva 514 g (82%) fenetil-amin-hidrokloridot kapunk; olvadáspont 216—218 °C. Fenetil-amin-hidrokloridot (257 g, 1,63 mól) és ammónium-tiocianátot (123,6 g, 1,63 mól) 340 ml bróm-benzolban nitrogéngáz alatt 160 °C-ra melegítünk. 90 perc melegítés után a keveréket szobahőmérsékletre, majd 5 cC-ra hűtjük le. Ezt az eljárást további 257 g fenetil-amin-hidrokloriddal megismételjük. A fenti reakcióban kapott szilárd anyagokat egyesítjük, 1500 ml vízzel elkeverjük és szűrjük. Izopropanolból átkristályosítva 261,5 g (45%) N-fenetil-tiokarbamidot kapunk; olvadáspont 132—134 CC. 2. példa N-fenetil-tiokarbamidot (225 g, 1,25 mól) és alfa-bróm-acetofenont (250 g, 1,25 mól, Aldrich Chem. Co.) 1500 ml abszolút etanolban nitrogéngáz alatt 2 1/2 óráig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
