180045. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amino-tiazol-származékok előállítására
3 180045 4-fenetilamino-4,5-difenil-tiazolt és 2-feneti!amino-5-metil-4-fenil-tiazolt. További fontos vegyületcsoport az olyan, ahol R, jelentése —(CH2)m—Y általános képletű csoport, különösen, ahol m=l, Y tienil- vagy furilcsoportot jelent. Különösen előnyösek azok a vegyületek, ahol R2 fenilvagy p-fluor-fenil-csoportot és R3 hidrogénatomot, raetil- vagy fenilcsoportot jelent. Egy másik vegyületcsoportnál R, jelentése /X —CH(^ általános képletű csoport; előnyben része\X sítjük azokat a vegyületeket, ahol X fenilcsoportot, R2 fenilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy fenilcsoportot jelent. Egy másik fontos vegyületcsoportnál R, jelentése —CH2—CH2—NH—X általános képletű csoport; különösen fontosak azok a vegyületek, ahol X fenilcsoportot, R2 fenilcsoportot és R3 hidrogénatomot jelent. A találmány magában foglalja azon gyógyszerkészítmények előállítását is, amelyek hatóanyagként egy találmány szerint szubsztituált amino-tiazolt vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazzák, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval együtt. Előnyösek azok a gyógyszerkészítmények, amelyek a fent leírt előnyös vegyületeket tartalmazzák ; legelőnyösebbek azok a készítmények, melyek hatóanyagként 2-fenetilamino-4-fenil-tiazolt, 2-tenilamino-4-(p-fluor-fenil)-tiazolt vagy 2-(p-metoxi-fenetil-amino)-4-(p-fluor-fenil)-tiazolt, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit tartalmazzák. A találmány körébe tartozik a rheumatoid arthritises betegek kezelésére szolgáló módszer is, mely szerint a beteget a találmány szerinti új amino-tiazolok, különösen a fent leírt, előnyben részesített vegyületek és legelőnyösebben a 2-fenétilamino-4-fenil-tiazol, 2-(p-metoxi-ferietil-amino)-4-(p-fluor-fenil)-tiazol vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának arthritisellenes szempontból hatásos mennyiségével kezeljük. A találmány szerinti új amino-tiazolokat S R,NH CNH2 általános képletű, megfelelően szubsztituált N-alkil-tiokarbamidból állítjuk elő, ahol R, jelentése a fenti. Az utóbbi vegyületek könnyen előállíthatok ismert és könnyen hozzáférhető R,NH2 általános kép- Iètû aminokból. Például ha R| jelentése —(CH2)2—X általános képletű csoport, akkor szubsztituálatlan vagy megfelelően szubsztituált fenetil-aminokat használunk. Ezen aminok megfelelő tenil- vagy furil-analógjait alkalmazzuk olyan vegyületek előállítására, ahol R, jelentése —(CH2)m—Y általános képletű csoport. Ha R, /X —CH^ általános képletű csoportot jelent, akkor XX szubsztituálatlan vagy szubsztituált difenil-metil-aminok az alkalmas ős kiindulási anyagok; ha pedig R, —CH2—CH2—NH—X általános képletű csoportot jelent, szubsztituálatlan vagy szubsztituált N-fenil-etiléndiaminokból indulunk ki. A fenti általános képletekben X, Y és m a korábban megadott jelentésű. Az amin-kiindulóanyagot először hidroklorid- vagy más hidrohalogenid-sóvá alakítjuk át hidrogén-kloriddal vagy más hidrogén-halogeniddel reagáltatva, általában olyan módon, hogy az amin közömbös oldószerrel, jellemzően éterrel, mint dietil-éterrel készült oldatába hidrogén-halogenid-gázt vezetünk be körülbelül —10 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten. Az amin-hidrohalogenidsót ezután ammónium-tiocianáttal vagy alkáli- 5 fém-tiocianáttal, mint kálium-tiocianáttal reagáltatjuk közömbös szerves oldószerben, általában aromás oldószerben, mint bróm-benzolban, klór-benzolban, xilolban vagy hasonlóban és így a kívánt N-arilaminoalkil-tiokarbamidhoz jutunk. A reakciót előnyösen közömbös 10 atmoszférában, például N2-gáz alatt hajtjuk végre mintegy 110—250 °C hőmérsékleten, előnyösen 150—200 °C- on, például visszafolyási hőmérsékleten bróm-benzolban. A reakció általában körülbelül 1/2—6 óra alatt megy végbe, függően az alkalmazott hőmérséklettől, 15 szokásosan körülbelül 1—3 óra alatt 150—200 °C-on. Az N-alkil-tiokarbamidok fent leírt előállításakor általában diszubsztituált tiokarbamid is keletkezik kisebb mennyiségben, de ez könnyen elválasztható a kívánt monoszubsztituált terméktől például átkristályosítás 20 útján. Azt találtuk, hogy szubsztituált vagy szubsztituálatlan difenil-metil-amin-hidrohalogenidek és ammónium-tiocianát reagáltatásakor túlnyomórészt diszubsztituált tiokarbamid képződik, bár kisebb mennyiségű monoszubsztituált vegyületek is létrejönnek a reakció- 25 ban és elválasztás után kiindulási anyagokként használhatók az új amino-tiazolok előállításához. Azt találtuk, hogy a kívánt, találmány szerinti difenil-metil-amino-tiazolok előállításához kiindulási anyagként diszubsztituált tiokarbamidok is használhatók, mivel a diszubsz- 30 tituált tiokarbamid in situ elbomlik és így monoszubsztituált vegyület keletkezik. A megfelelő N-alkil-tiokarbamidot a kívánt amino-tiazollá alakítjuk át megfelelően szubsztituált, R2COCH(Z)R3 általános képletű alfa-halogén-ketonnal 35 vagy aldehiddel reagáltatva, ahol R2és R3 jelentése fentebb megadott és Z halogén-, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent. Például ha R2 fenilcsoportot és Rj hidrogénatomot jelent, akkor alfa-bróm-acetofenont használhatunk, míg ha R2 és R3 fenilcsoportot jelente- 40 nek, alkalmas reagensek a dezil-halogenidek, például a 2-klór-2-fenil-acetofenön. Más alkalmas alfa-halogén-ketonok vagy aldehidek is könnyen találhatók, hogy a tiazolgyűrű kívánt R2és R3 szubsztituenseit megkapjuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, jellemzően 45 1—6 szénatomszámú n-alkanolban, előnyösen abszolút étáholban hajtjuk végre. Körülbelül 50—175 °C reakcióhőmérsékletet alkalmazunk, előnyösen az oldószer visszafolyási hőmérsékletét. A reakciót előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén vagy más 50 inert gáz alatt hajtjuk végre. A reakció általában mintegy I—15 óra alatt megy végbe függően a használt hőmérséklettől, például 1—4 óra alatt etanolban a visszafolyási hőmérsékleten. A kívánt vegyületet hidrohalogenid-só formájában kapjuk meg és a szabad bázist 55 azután a sóból szokványos módon állítjuk elő, például bázis, mint alkálifém-hidroxid vagy -karbonát feleslegével érintkeztetve, majd a kívánt amino-tiazol szabad bázist alkalmas szerves oldószerrel, például éterrel, mint dietil-éterrel vonjuk ki. 60 Az új amino-tiazolok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítása is beletartozik a találmány körébe. E sók könnyen előállíthatok a szabad bázist alkalmas ásványi vagy szerves savval reagáltatva vizes oldatban vagy alkalmas szerves oldószerben. A szilárd 65 sót ezután kicsapással vagy az oldószer lepárlásává! 2
