180042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
7 180042 8 előállítására a 2,2-dimetiI-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavat ekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavval oxidáljuk, tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben, 0 0C és 25 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül egy órán át. A reakciót Harrison és munkatársai szerint végezzük fj. Chemical Society (London), Perkin I, 1772, 1976]. A 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav előállítására Clayton módszere szerint járunk el [J. Chemical Society (London); C, 2123,1969]. A III általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatom, azaz a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l ß-oxid előállítására a 2,2-dimetil-penam-3-kart>onsavat szabályozott oxidációnak vetjük alá. Úgy járunk el, hogy a 2,2-dimetil-penam-3-karböflsavat nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, 0 °C hőmérsékleten, egy órán át mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesawal reagálta tjük. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, például kloroformot vagy diklórmetánt; éterekét, például dietilétert vagy tetrahidrofuránt; vagy kis molekulasúlyú észtereket, például etilacétátot vagy butilacetátot használunk. Az előállított terméket ismert módszerekkel különítjük el. Az olyan II és III általános képletű vegyületek előállítására,'ahol Rl in vivo könnyen hic]rolizálódó észterképző-csoport, úgy járunk el, hogy azokat a II vagy III általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben R1 hidrogénatom, ismert eljárásokkal észterezzük. Abban az esetben, ha R1 3-ftálidil- vagy egy olyan X vagy XI általános képletű csoport, ahol R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésű, úgy a terméket a megfelelő II vagy III általános képletű vegyület, ahol Rl hidrogénatom, alkilezésével kapjuk meg. Az alkilezést 3-ftálidil-halogeniddel, vagy egy XII vagy XIII általános képletű vegyülettel végezzük. A reakciót pontosan úgy végezzük, ahogy azt az előzőekben a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l,l-dioxidnak a 3-ftálidil-halogeniddel vagy a XII vagy XIII általános képletű vegyületek egyikével kivitelezett észterezése kapcsán megadtuk. À II/A általános képletű kiindulási anyagok szűkebb körét képező olyan II általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 in vivo könnyen hidrolizálódő észterképző csoport, a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav egy megfelelő észterét oxidáljuk, majd az így kapott vegyületről lehasítjuk a brómatomokat. A 2,2-dimetiI-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav észterét ismert módszerekkel állítjuk elő a 2,2-dimetiI-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavból. Az oxidációt például mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesawal végezzük, ahogy azt az előzőekben a 2,2-dimetil-6,6-díbróm-penam-3-karbonsavnak 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxiddá való oxidálása kapcsán ismertettük. A brómhasítást a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxid brómhasításakor ismertetettek szerint végezzük. Azoknak a III általános képletű kiindulási anyagoknak az előállítására, ahol az általános képletben R* in vivo könnyen hidrolizálható észtercsoport, úgy járunk el, hogy a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav egy megfelelő észterét oxidáljuk. Az utóbbi vegyületet ismert módszerekkel állítjuk elő a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav észterezésével. Az oxidációt például mólekvivalehs mennyiségű 3-klórpefbenzoesavval végezzük, az előzőekben a 2,2-dimetfl-penam-3-karbonsavnak 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l p-oxiddá való oxidálása kapcsán megadottak szerint. Azoknak a II általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol R1 karboxil-védőcsoport, kétféleképpen járhatunk el. Előállíthatjuk a vegyületet oly módon, hogy a védőcsoportot hozzákapcsoljuk a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-la-oxidhoz. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy (a) hozzákapcsoljuk a karboxilcsoportot védő csoportot a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsavhoz; majd (b) a védett 2,2-dimetil-6,6- -dibróm-penam-3-karbonsavat mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavval védett 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxiddá oxidáljuk; végül (c) a védett 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-kart>onsav-la-oxidot hidrogenolízissel brómmentesítjük. Azoknak a III általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol R1 karboxilcsoportot védő csoport, úgy járunk el, hogy hozzákötjük a védőcsoportot a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-l ß-oxidhoz. Eljárhatunk azonban egy másik előnyös kivitelezési változat szerint oly módon is, hogy (a) hozzákötjük a karboxilcsoportot védő csoportot a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavhoz; majd (b) a védett 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat mólekvivalens mennyiségű 3-klórperbenzoesavval az elő zőekben megadottak szerint eljárva oxidáljuk. Az előállított I, II és III általános képletű vegyületek, ahol az általános képletekben R1 hidrogénatom, savak és ezért bázisokkal sókat képeznek. Ezek a sók a találmány oltalmi köréhez tartoznak. A sókat ismert eljárásokkal állítjuk elő, például oly módon, hogy reagáltatjuk a savas és bázikus vegyületeket. A reakciót általában I : 1 mólarányban, vizes, nem vizes vagy részben vizes reakcióelegyben végezzük. A sókat a reakció lezajlását követően szűréssel, a terméket nem oldó oldószerrel végzett kicsapást követően szűréssel, az oldószer eltávolításával, vizes oldószerek vagy vizes oldatok használatakor például fagyasztva szárítással különítjük el. A sóképzést végezhetjük szerves vagy szervetlen bázisokkal, például ammóniával, szerves aminokkal, alkálifém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidrogénkarbonátokkal, -hidridekkel vagy -alkoxidokkal ; továbbá alkáli-földfém-hidroxidokkal, -karbonátokkal, -hidridekkel vagy -alkoxidokkal. A fenti bázisok közül előnyösen használhatjuk a primer aminokat, például az n-propilamint, n-butilamint, anilint, ciklohexilamint, benziiamint és az oktilamint; a szekunder aminokat, például à dietilamint, morfolint, pirrolidont és a piperidint, N-metíl-morfoíint és az l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5- -ént; hidroxidokat, mint például a nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, ammóniumhidroxidot és a báriumhidroxidot; az alkoxidokat, mint például a nátrium-etoxidot és a kálium-etoxidot ; a hidrideket, mint példgul a kalciumhidridet és a nátriumhidridet; a karbonátokat, mint például a káliumkarbonátot és a nátriumkarbonátot; a bikarbónátokat, például a nátriumbikarbonátot és a káliumbikarbonátot ; előnyösen használhatjuk a hosszúszénláncú zsírsavak alkálifémsóit, például a nátrium-2-etilhexanoátot. Az I, II és III általános képletű vegyületek előnyös tulajdonságú sói a nátrium-, kálium- és trietilaminsők. Ahogy azt az előzőekben már megadtuk, a találmány szerinti I általános képletű vegyületek és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói közepes erősség® baktériumellenes hatással rendelkező vegyületek. Annak az I általános képletű vegyületnek, ahol Rl hidrogén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 A
