180042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-1,1-dioxid-származékok előállítására
5 180042 6 A reakciót általában —20 °C és 50 °C közötti, előnyösen 0 °C hőmérsékleten végezzük. 0 °C hőmérsékleten a reakció általában rövid idő alatt, pl. egy órán belül lezajlik. Bár a reakciót végezhetjük semleges, lúgos vagy savas körülmények között, előnyösen az I általános képletű vegyületek [i-laktám gyűrűjének hasadása elkerülésére a reakciót gyakorlatilag semleges reakciókörülmények között végezzük. Gyakran előnyös, ha a reakcióelegy pH-ját pufferral semleges értékre állítjuk be. A reakció termékét ismert módszerekkel különítjük el. A fölös mennyiségben jelenlevő permanganátot nátriumbiszulfittal bontjuk, majd a terméket kicsapjuk és szűréssel elkülönítjük. A magnéziumoxidtól úgy különítjük el a terméket, hogy szerves oldószerbe rázzuk át, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Abban az esetben, ha a reakció végén a termék oldatban marad, úgy ismert oldószeres extrakcióval különítjük el. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a II és a III általános képletű vegyületeket szerves peroxisavval, pl. peroxi-karbonsavval oxidáljuk az I általános képletű vegyületekké. Ilyenkor a reakciót nem reakcióképes szerves oldószerrel készült reakcióelegyben végezzük, és 4 mólekvivalens közötti mennyiségű II vagy III általános képletű vegyület és előnyösen 1,2 ekvivalens mennyiségű oxidálószer jelenlétében. Oldószerként előnyösen klórozott szénhidrogéneket, mint például diklórmetánt, kloroformot vagy 1,2-diklóretánt; étereket, mint például dietilétert, tetrahidrofuránt vagy 1,2-dimetoxietánt használunk. A reakciót általában —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 25 °C hőmérsékleten végezzük. 25 °C hőmérsékleten a reakcióidő 2—16 óra. A terméket általában úgy különítjük el, hogy az oldószert csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval eltávolítjuk. A terméket jói ismert módszerekkel tisztíthatjuk. Ha a II vagy a III képletű vegyület oxidálását egy I általános képletű vegyületté szerves peroxisavval végezzük, a reakcióelegyet előnyösen katalizátorral, például mangánsóval, mint például mangán-acetil-acetonáttal egészítjük ki. Előállíthatjuk azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatom, oly módon is, hogy egy olyan I általános képletű vegyület R1 védőcsoportját, adott esetben egy penícillin-karbonsav-védőcsoportot hasítunk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint az olyan I általános képletű vegyületek, ahol R1 az előzőekben megadott jelentésű, előállítására úgy járunk el, hogy egy IV általános képleten bemutatott szerkezetű vegyületet, ahol R1 az előzőekben megadott jelentésű, oxidálunk. Az oxidációs reakciót hasonló reakciókörülmények között végezzük, mint amit a II vagy a ül általános képletű vegyületek oxidálása kapcsán ismertettünk, azzal a különbséggel, hogy kétszeres mennyiségű oxidálószert használunk. A találmány szerinti eljárás értelmében az I általános képletű vegyületek előállítására az I általános képletű vegyületeket, ahol R vagy R1 hidrogénatom, észterezzük. A kiválasztott módszer természetesen az észterképző csoport természetétől függ, a megfelelő módszer kiválasztása a szakember számára nem okoz nehézséget. Abban az esetben, ha R1 3-ftálidil-csoport, vagy egy X vagy egy XI általános képletű csoport, ahol R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésű, a vegyületeket az I általános képletű vegyületek, ahol R vagy R1 hidrogénatom, alkilezésével állítjuk elő; az alkilezést például 3-ftálidil-halogeniddel egy XII vagy egy XIII általános képletű vegyülettel végezzük, ahol Q halogénatom, továbbá ahol R3, R4 és R5 az előzőekben megadott jelentésűek. A halogenid kifejezés alatt klórozott, brómozott vagy jódozott származékokat értünk. A fentiekben ismerteteti reakciót oly módon végezzük, hogy az I képletű vegyület, ahol R1 hidrogénatom, sóját előnyös, poláris, szerves oldószerben, például N,N-dimetil-formamidban oldjuk, majd az oldathoz mólekvivalens mennyiségű halogenidet adunk. Amikor a reakció teljessé válik, a terméket ismert módszerekkel izoláljuk. Gyakran előnyös, ha a reakcióelegyet fölös mennyiségű vízzel hígítjuk, majd a terméket vízben nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, amiután desztillációval eltávolítjuk az oldószert. Kiindulási sókként előnyösen alkálifémsókat, például nátrium- vagy káliumsókat, tercier-aminsókat, mint például trietilamint, N-ctil-piperidint, N,N-dimetil-anilint vagy N-metil-morfolinsókat használunk. A reakciót 0 °C és 100 °C közötti, általában 25 °C hőmérsékleten végezzük. A reakció teljessé válásához szükséges idő több tényezőtől függ, például a reagensek koncentrációjától, vagy a reagensek reakcióképességétől. így például a halogenidet vizsgálva, a jodid gyorsabban reagál, mint a bromid, amely viszont gyorsabban reagál, mint a klorid. Gyakran előnyös a klorid használatakor, ha a reakcióelegyet legfeljebb egy mólekvivalens mennyiségű alkálifém-jodiddal egészítjük ki. Ez elősegíti a reakció gyors lezajlását. A reakcióidő az összes fenti tényező figyelembevételével 1 óra és 24 óra között változik. Azt a II általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatom, azaz a 2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-lce-oxidot a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a 2,2-dimetil-6,6-dibrpm-penam-3-karbonsav-la-oxid brómatomjainak hasításával állítjuk elő. A brómatomok hasítását ismert hidrogenolízises reakcióval végezzük. Például úgy járunk el, hogy a 2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-lx-oxid oldatát atmoszferikus nyomású hidrogéngáz vagy egy nem reakcióképes gázzal, például nitrogénnel vagy argonnal kevert hidrogéngáz alatt, katalitikus mennyiségű kalciumkarbonátos palládium katalizátor jelenlétében keverjük vagy rázzuk. A reakcióelegyet előnyösen rövidszénláncú alkanolokkal, például metanollal; éterekkel, például tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal; kis molekulasúlyú észterekkel, például etilacetáttal vagy butilacetáttal; vízzel vagy a fentiek elegyeivel készítjük el. Előnyösen olyan oldószert választunk, amelyben a dibróm-származék oldódik. A hidrogenolízist általában szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomás és 4,5 atmoszféra közötti nyomáson végezzük. A katalizátort általában a dibróm-származék mennyiségére számítva 10% és 100% közötti mennyiségben adagoljuk a reakcióelegyhez, bár nagyobb mennyiségek is használhatók. A reakció általában egy óra alatt lezajlik. A reakció lezajlása után a II általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatom, szűrést követő csökkentett nyomáson kivitelezett desztillációval különítjük el. A2,2-dimetil-6,6-dibróm-penam-3-karbonsav-la-oxid 5 10 15 20 25 30 35 ‘10 45 50 55 60 65 3
