180040. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-gammapiron-származékok előállítására
3 180040 4 lános képletű közbenső terméket izolálás nélkül 70 — 160 °C hőmérsékleten melegítve hidrolizáljuk, A hidrolízishez szükséges savat például úgy adjuk a reakcióelegyhez, hogy a (II) vagy (IV) általános képletnek megfelelő közbenső vegyületet a melegítés előtt vizes szervetlen, vagy szerves savban oldjuk, vagy más változat szerint a savat a közbenső vegyületek előállítása folyamán in situ fejlesztjük, ahogy ezt később leírjuk. A (II) általános képletű közbenső vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet —a képletben R, R'és R'" jelentése az előzőekben megadott — valamilyen oldószerben, —50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, legalább egy egyenértéknyi mennyiségű klórral, bróntmal, bróm-kloriddal, hipoklórossavval, hipobrómossavval vagy ezek elegyeivel, tehát halogéntartalmú oxidálószerekkel a reakció teljes befejeződéséig reagált.itunk. A reakciónál használható megfelelő oldószerek: víz, 1—4 szénatomos alkanolok vagy diolok — előnyösen a metanol —, 2—10 szénatomos éterek — előnyösen a tetrahidrofurán vagy az izopropiléter —, kis molekulasúlyú ketonok — előnyösen aceton —, kis molekulasúlyú nitrilek, észterek vagy amidok. A (IV) általános képletű közbenső vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamilyen (III) általános képletű furfuril-alkohol-származékot — a képletben R és R'v jelentése az előzőekben megadott — vizes oldatban legalább egy egyenértéknyi mennyiségű, klórral, brómmal, bróm-kloriddal, hipoklórossavval, hipobrómossavval vagy ezek elegyeivel, tehát halogéntartalmú oxidálószerrel —50 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten a reakció teljes lejátszódásáig reagáltatunk. A reakció során valamilyen segédoldószer — mégpedig a (II) általános képletű közbenső vegyületek előállításánál említettek közül valamelyik oldószert is használhatjuk. Kívánt esetben a (II) általános képletű közbenső 4-halogén-dihidropirán-származékot közvetlenül is előállíthatjuk valamilyen megfelelő (III) általános képletű furfuril-alkohol-származékból oly módon, hogy ez utóbbit legalább két egyenértéknyi mennyiségben az előzőekben felsorolt halogéntartalmú oxidálószerek valamelyikével reagáltatjuk. Az itt felsorolt reakciók mindegyikénél az előnyös halogéntartalmú oxidálószer a klór- vagy a bróm-klorid. Ahogy említettük, a (IV) általános képletű közbenső 6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-on vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő furfuril-alkoholt egyenértéknyi mennyiségű halogéntartalmú oxidálószerrel reagáltáljuk. Az elkülönített közbenső terméket könnyen a kívánt gamma-pironná alakíthatjuk oly módon, hogy további egyenértéknyi mennyiségű halogéntartalmú oxidálószerrel reagáltatjuk, és a képződő (II) általános képletű 4-halogén-6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-ont az előzőekben megadott módon hidrolizáljuk. Más változat szerint valamely furfuril-alkoholt, adott esetben segédoldószert tartalmazó vizes oldatként két egyenértéknyi halogéntartalmú oxidálószerrel reagáltatunk — 10 °C-tól 10 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, utána a pH-t erős bázissal 2-re állítjuk be, és a reakcióelegyet valamilyen oldószerrel, így etil - acetáttal extraháljuk. Az oldószer lepárlása után a 4-hnlogén-6-hidroxi-2H-piran-3(6H)-ont kapjuk, amely a (II') általános képletnek felel meg, és ezt a kívánt gamma-pironná hidrolizáljuk. A 4-halogén-dihidropiránt vákuumban való hevítéssel dehidratálhatjuk, és így a 6,6'-oxi-bisz[4-halogén-2H-piran-3(6H)-on] vegyülethez jutunk. Ez a dimer a kívánt gamma-piront szolgáltatja hidrolízis útján, kívánt esetben sav hozzáadásával. Egyes 4-ha!ogén-dihidropiran-3-on közbenső vegyületek, és a 6,6'-oxi-bisz[4-halogén-2H-piran-3(6H)-on] közbenső termékek új vegyületek, és a (II') általános képletnek felelnek meg — R, R'" és X jelentése az előzőekben megadott, és R4 valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy egy —COR" csoport, amelynek képletében R'' metil-, etil- vagy fenilcsoport. Az (I) általános képletű 3-hidroxi-gamma-piron-származékokat úgy is előállíthatjuk, hogy savas, vizes oldatban legalább egy egyenértéknyi halogéntartalmú oxidálószert egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — a képletben R, R’és R"' jelentése a fentiekkel egyezik. A 6-alkoxi-2H-piran-3(6H)-on-származékok a Tetrahedron Letters 17, 1363—1364 (1976) irodalmi helyen ismertetett módon állíthatók elő. Valamilyen furfuril-alkohol-származékot anódosan alkoxilezünk, és így a 2-(l-hidroxi-alkil)-2,5-dialkoxi-dihidrofuránhoz jutunk, amelyet valamilyen erős szerves savval kezelünk, és így a kívánt 6-alkoxi-vegyületet kapjuk. 6-acil-vegyületet úgy készíthetünk, hogy a megfelelő 6-alkoxi-vegyületet hagyományos módon a megfelelő anhidriddel kezeljük, piridin jelenlétében. A 6-acil- vagy 6-alkoxi-2H-piran-3(6H)-on-származékot ecetsavban, hangyasavban, trifluor-ecetsavban, valamilyen halogénezett oldószerben, éterben, 1—4 szénatomos alkoholban vagy dióiban, valamilyen kis molekulasúlyú ketonban, nitrilben, észterben vagy amidban oldunk. Előnyös oldószer az ecetsav, hangyasav és a metanol. A reakcióelegyhez klórt, brómot, bróm-kloridot, hipoklórossavat, hipobrómossavat vagy ezek elegyét adunk szobahőmérsékleten, majd 70—160 °C-on, általában 100—110 °C-on, addig melegítjük, ameddig a kívánt gamma-pironná való átalakulás meg nem történik (körülbelül 1—3 óráig). A gamma-piron a hűtött és semlegesített reakcióelegyből állás közben kiválik és kinyerjük, vagy a reakcióelegyből valamely oldószerrel, így kloroformmal extraháljuk, és a gamma-piront betöményítés után elkülönítjük. Szerves savak vagy más, protonos oldószerek — így például a hangyasav, ecetsav és alkanolok — használata esetén vizet külön nem kell adnunk a reakcióelegyhez. A protonos oldószerek alkalmazása esetén vizet kell adnunk a reakcióelegyhez a közbenső 4-halogén-6- -helyettesített-2H-piran-3(6H)-onnak gamma-pironná való alakítása érdekében. Abban az esetben, ha alacsony forráspontú oldószert alkalmazunk a reakció során, ezt desztillálással még azelőtt eltávolítjuk, mielőtt a reakcióelegyet J00—110 °C-ra melegítenénk. Kívánt esetben a 4-halogén-dihidropirán-3-on-származékokat oly módon állíthatjuk elő és különíthetjük el, hogy a halogénezést —20 °C és 20 °C — előnyösen 5 °C és 10 °C közötti — hőmérsékleten valamilyen szerves bázis, így trietil-amin jelenlétében végezzük. A rerkcióelegyet 30 perc elteltével szobahőmérsékletre h gyjuk felmelegedni, utána szűrjük a trietil-rmin eltávolítása érdekében, és az oldószert vákuumban ltávolíjuk. Ily módon a 4-halogén-dihidropiránt k '■juk, m lv t 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
