180037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izo eugenol dimérek származékainak előállítására
r::i- ■rän v r--•180)37 : ...........,, i u A>»Air!MA i AUÆH hogy az (I) vagy (II) képletű Izoeugenol dimérj egy (III) általános képletű — amely képletben ® R1 jelentése hidrogénatom, I—3 szénatomszámú egyenes vagy elágazó alkilcsoport, előnyösen izopropilcsoport, n-butilcsoport, i-butilcsoport, továbbá adott esetben halogénnel, elsősorban klórral szubsztituált fenilcsoport, előnyösen szubsztituálatlan fenilcsoport, ‘ * R2 jelentése hidrogénatom vágy fenilcsoport, R® jelentésé hidrogénatom vágy metilcsoport, R4 jelentése 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituensként hidroxilcsoportot tartalmazhat, előnyösen metil-, etil-, 2-hïdrpxi-etil-, propil-, izopropil-, butil- vagy tercier butil-csoport, továbbá allilcsoport vagy benzilcsoport -— oxazolidinnel reagáltatunk, ' amikoris (IV) illetve (V) általános képletű — amely képletben R1, R2, R3, R4 jelentéséi azonosak a (III) általános képletben megadottakkal — vegyületeket nyerjük. A találmány szerinti eljárással előállított (IV) és (V) általános képletű vegyületeket savval megfelelő ammóniumsóvá alakítva sikerült vízoldhatókká tenni, amikoris az újonnan bevitt hidrofil alkoholos hidroxil-csoportok jelentése kedvező hatást mutat. A reakcióhoz szükséges (III) általános képletű 1,3- -oxazolidin előállítása, önmagában ismert módon. R1.— —COH általános képletű aldehidnek ’ : í“i ’ íIIefj?e;(Vjrképletű szabad bázisok megfelelő oldószerben — Fentiekben megadottak valamelyikében — történő - -reakciója során. ~ J Tekintettel a szabad vegyűletek és sóik közötti szoros 5 összefüggésre, a következőkben az egyik megnevezése' kor, értelemszerűen'ä másika) is értélmézzükf A találmány szerint előállított új vegyűletek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen májmegbetegedésék esetén mutatnak kedvező"védőid hatást. Orális alkalmazás esetén, patkányoknál 20—500 mg/kg dózisban, a galaktózaifiintesztnérkiváló májvédő hatást mutatnak és intravénás alkalmazás esetén, egereJtné{.J0—300. .mg/kg dózisban, az a-aminitintesztnél igen jelentős az elhulláscsökkentő hatásuk. 15 Ezek a vizsgálatok megjelentek az' Arzneimittelforschung 25. kötetének (1975) 82—89. és 179—188. oldalain,'a inár említett Vogeí'G.!és társai nyomán. A galaktózamintesztnél az'egyébként 15 állatból álló csoportokban levő patkányok az N-[5-(transz-2,3-dihtd- 20 ro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofuráh-2-iI)-2 -hidroxi -3 -metoxifenilmetil] -N -(2 -hidroxieiil) -T5T-metil-ammóniumklorid vizsgálati vegyületből 100 mg/ kg dózist kaptak és összehasonlítás céljából a szífimarint tragant-szuszpenzióban adagoltuk és egy órával ké- 25 sőbb intraperitoneálisan 350 mg/kg galaktózamin-hidrokloridot adtunk be, majd 24 órával később vért vettünk a GOT és GPT szérumenzimek meghatározása céljából, --- . ,.. . \ • ni iiftkíáiá GPT NH—CH—CHOH általános képletű — amely képlet-I I I R4 R3 R2 ben R1, R2, R3, R4 jelentései azonosak a (III) általános képletben megadottakkal —, N-szubsztituált etanol-aminszárrnazékokkal való kondenzációjával történik, amint ezt például Bergman E. D., Zimkin E. és Pinchas S. ,,Recueil des Travaus Chimiques des Pays-Bas” .71, kötetének (1952) 171. oldaíán leírja. : A találmány szerinti, eljárás kísérleti kivitelezésénél, előnyösen a „Déhtdrodíizoéúgenoi” vagy „Dílzoeugenol” és 1,3-oxazólidin ekvimolárís mennyiségeit vágy az utóbbi feleslegét alkalmazzuk és megfelelő oldószerben, szobahőmérséklet és az alkalmazott oldpszer forráspontja közötti hőmérsékleten, például '40 “C’és'őO CC között, néhány órától néhány napig, előnyösen 10 és 60 óra közötti időtartamban réágáltatjuk. Oldószerként alkalmazhatunk alkoholt, mint a’metanol. etanol vagy 2-propanol, étert, mint a dietilétér, diizopropiíéter, dioxán vagy létrahidrofurán vagy nitrilt, mint az acetonitril vagy propionitril. A feldolgozást általában úgy végezzük, hogy az oldószert vákuumban lepároljuk, à maradékot kristályosítjuk vagy kicsapjuk, adott esetben kromatográfiás tisztítási műveletét iktatunk be. A nyert (IV) és V képletű szabad bázisok ammóniumsókká — különösen fiziológiailag elviselhető pávákkal —, alákítHátók. Ilyen savakként előnyösen szervetlen savak, mint á hidrogénklorid, hidrógénbromíd, kénsav vagy foszforsav vagy szerves savak mint a hangyasav, ecetsav, propionsav, Bernstein.-say, glikolsav, tejsav, almasáv, borsav, citromsav, etánszuifonsay, lùârôxieliIæçiiifôtëàV,| .lipoiKay,\)p.^^ámginsáv.'á-kétöglutársáv, ^uta'n^^v^ci^q^v^gíidk'on-: sáv, nyálkasav Và^ÿ ' tVázblídin’karbŐnsav aikafmazhatók. A sóképzés végbemegy például a savak és a (IV), 30 Galaktózamin-hidroklorid vizsgálati vegyület nélkül 572 576 Kontroll 113 53 N-[5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(F.)-propenil-benzofurán-2-il)-2- 35 -hidroxi-3-metoxi-fenil-metil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-ammóniúm-Jklorid ,422 185 Szilimarin.. ................ic.k.űb , ,-294 . 225 különösen a GPT enzim esetén találtuk a vizsgált új vegyűletek hatását igen jelentősnek (p<0,01) és termé■10 szelesen jobbnak mint a. szilimarinét, . Áz a-amanitintesztnél.as 50 állatból, álló csoportokban levő egerek az N-[5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3- -metil -5 -(E) -propenil -benzofurán -2 -jj) -2 -jydroxi -3- -metoxi -feni) ,-mel*l] -N -(2 -hidroxi -etil) -N -metil -am- 15 mónjum-.kloridból.50 mg/kg dózist kaptak és összehasonlítás. céljából szilimarint. adtunk .intravénásán — majd egy órával később 0,7 mg/kg M-amanitint intraperitoneálisaq adagoltuk. Az állatok elhullását 7 nap múlva irfékeltüki ,A, szilinjarin a_ kontroli-csoporttal 50 szemben, semmilyen csökkenést nem.okozott az elhullási arány tekintetében, ugyanakkor.az N-[5-(transz-2,3-dihidro-7-metoxi-3-metil-5-(E)-propenil-benzofurán-2- -il)-2-hidroxi-3-metoxi-fenil-rnçtil]-N-(2-hidroxi-etil)-N-metil-ammónium-kJorid esetében, az elhullási arány 55 csak 20/O volt. ................................... ....... .,........... À toxikológiái vizsgálatok a találmány szerint előállított .vegyűletek jó alkalmazhatóságát támasztották alá. Például, patkányokon}.,,9? ...N-[5-(transz-2,3-dihÍdro-7- -met.oxi-3,-me,till-ó;-(E)-propenil-benzofurán.-2-il)-2-hidr- 60 oxi.-3-m.etoxj,-feí)il-me.til]-N-(2-hidroxi-e.til)-Nj.met.il-ammóniumrk.}öti4,, E?rnTn}'.s,.J£')k”ím?.zás _ esetén az LD50 4 és.16 g/kg között.vnn,,.. .... ................ <m;Xl ■) Ü >'* ú -3- J<t*j Az új vegyüktf’k' t t' rt"lm zó glcimd készítmények 65 ezért ■: májkárosodás-k kezdésére cs azok létr jöttének 2
