180019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás testben felszívódó kollagén alapú formázott anyag előállítására
5 180019 6 roktól mind felfelé, mind lefelé eltérhet. Előnyösek ezek közül a kollagénnek vagy az elasztinnak hidrolítikus úton előállított lebontási termékei és hasonló proteinek, amelyek mintegy 2500 és 4000 közötti, előnyösen mintegy 3000 molekulasúlynak. Használhatók azok a mesterséges úton előállított felszívódó poliaminsavak is, amelyeknek hasonló a molekulasúlya, pl. prolin, hidroxiprolin és/vagy glicin-egységekből. Lehet azonban másmilyen polimereket és kopolimereket is felhasználni, amelyek alanin-, lizin-, glicin-, valin-, leiicin-, izoleucin-, fenil-alanin-, szerin-, treonin-, çisztein-, rnetionin-, aszparagin-, glutamin-, arginin-, hisztidin-, prolin-, hidroxiprolin- és/vagy más amínosav egységekből állnak. A találmány szerinti felszívódó anyagban a kollagén és a kötőanyag közötti arány széles határok között változtatható. Előnyösek azonban az olyan készítmények, amelyekben a kötőanyag részaránya 1 és 25 között, előnyösen 3 és 10 között van, különösen előnyösen mintegy 5 súly%. Igen előnyösek azok a készítmények, amelyek a lehető legkevesebb kötőanyagot tartalmazzák, de ennek ellenére formázhatok. Előnyösek azok a készítmények is, amelyek a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten formázhatok, így pl. szobahőfok és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 70 °C és 110 °C között. Különösen előnyösek azok a készítmények, amelyek mintegy 90—96 súly% közötti kollagénből és mintegy 10—4 súly% hidrolizált kollagénből (mintegy 3000 molekulasúlyú protein) állnak, és bizonyos körülmények között 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten formázhatók. Egészen általánosan a találmány szerinti készítmények közül azok is előnyösek, amelyekben a kötőanyag redukált fajlagos viszkozitása (fajlagos viszkozitás és koncentráció közötti arány) 10 és 450 között, előnyösen 30 cm3/g fölött van. A „hatóanyag” kifejezést igen tág értelemben használjuk, és a kifejezés felölel minden olyan cikket, amely parenterális úton betegségek gyógyításában, enyhítésében és kezelésében és/vagy egészségkárosító hatások elhárításában embernél és állatnál számításba jön, vagy amely az ember vagy az állat szervezetének valamely funkcióját befolyásolhatja. Mindenekelőtt különféle antibakteriális hatóanyagokat, különösen antibiotikumokat kell megnevezni. Ezeknek a találmány felszívódó anyagával és különösen annak egyes alkotóelemeivel szemben stabilisnak, különösen kémiailag stabilisnak kell lenniük. Hatásspektrumuk ki kell terjedjen Gram-pozitív vagy Gram-negatív kórokozókra, előnyösen mindkét csoportra. Lehetőleg a hatóanyagok ne, vagy csak késleltetve okozzanak a kórokozóknál rezisztenciát. Az antibakteriális hatóanyagok közül pl. a következő antibiotikumokat kell kiragadni: Aminoglikozid-antibiotikumok, mint amikacin, butirozin, di-dezoxi-kanamicin B (DKB), fortimicin, gentamicin, kanamicin, lívidomicin, neomicin, netilmicin, ribosztamicin, szagamicin, szeldomicin és epimerjei, szizomicin, szorbisztin, tobramicin; kloramfenikol és származékai, mint tiamfenikol; eritromicin ; lakton-antíbiotikumok, mint novobiocin; leukomicinek, mint jozamicin, maridomicin, spiramicin; linkomicinek, mint klindamicin, linkomicin; makrolidok, mint rozamicin; penicillinek, mint amoxicillin, ampicillin, azlocillinnátrium, furoxacillin, mecillinam, piperacillin; peptidantibiotikumok, mint bacitracin, kolisztímetat-nátrium, gramicidin polimixin; rifamjeinek, mint rifampicin, rifamicin; szterpid antibiotikumok, mint fuzidtnsav; trimetoprim; sztreptomicinek; tetraciklinek, mint doxieiklín, minociklin, tetraciklin; cefalosporinok, mint çefalotin, cefamandol, cefazedon, cefazolin, cefoxirin, cefuroxim; valamint további antibiotikumok, pl. cikioszerin, foszfomicin, vankomicin. Az aminoglikozid-antibiotikumok, különösen a gentamicin, széles antibakteriális spektrumuk és hptűrő képességük miatt különösen alkalmasak. Lehetséges az is, hogy ezek közül az antibiotikumok közül kettőt vagy többet kombináljunk, pl. gentamicint klíndamicinnel; vagy más hatóanyagokkal is kombinálhatók ezek az antibiotikumok, pl. antiszeptikumokkal. További alkalmas antibakteriális hatóanyagok pl. a szulfpnarnidokfrnint pl.a szulfadiazin), valamint atuberkulózis és a lepra elleni szerek (mint pl. az aminpszalicilsav vagy a szulfonok). Előnyösek másmilyen hatású hatóanyagok is, pl, antiszeptikumok (mint pl. brómklorofen, hexetidin, buklozamid, szalicilsav, cer-nitrát, klórhexidin, 5-klór-8- -hidroxikinolin, réz-8-hidroxi-kinolát, akridinoranzs, undecénsav, undekanoil-klorid, ezüstsók, mint ezüst-szulfadiazin, mafenid, nítrofurazon, Cloflucarban, Tribromsalan, Taurolin, Noxythiolin), továbbá gyulladásgátlók (mint pl. szalicilátok, fenilbutazonok, Indomethacin, Ibuprofen, p-aminofepol-származékok, mint acetaminofen, pirazolonok, hidrokprtizonpalmitát), valamint sejtnövekedésgátlók (mint pl. fluorouracil, Vinblastín, Doxorubicin, Prednison). A hozzáadandó hatóanyag mennyisége széles határok között változtatható, és lényegében az anyag aktivitásától függ. Általában a hatóanyag mennyisége mintegy 0,2 és 20 súly% között van, előnyösen 2—)0 súly% a biológiailag felszívódó anyagra vonatkoztatva. A gentamicinre pl. az 1 és 4 súly% közötti mennyiség bizonyult különösen kedvezőnek (a gentamicin-bázis alapján számolva). A többi hatóanyagot előnyösen aktivitásuknak megfelelő mennyiségben kell hozzákeverni. Erre a célra hatóanyagkeverékek is választhatók. A találmány szerint a felszívódó készítmények hozzá - tétként kalcium-foszfátot, különösen trikajciumfoszfátot is tartalmazhatnak. Ezt 0,1 és 40 súly% közötti mennyiségben lehet hozzáadni. Előnyösen a mintegy 1 és 25, különösen az 5 és mintegy 20 súly% közötti kalciumfoszfát tartalmak. Különösen megfelelő pl. a kicsapott kristályos kalcium-foszfát, amelynek a részecskemérete mintegy 1 mm-ig terjedhet. Előnyösek a 0,02 és 0,25 mm közötti részecskeátmérők. Az amorf, az olvasztott, az üvegszerü és/vagy a zsugorított kalcium-foszfát alkalmazható körülbelül hasonló részecskemérettel is. A kalcium-foszfátot, különösen a trikalcium-foszfátot biológiailag aktiváló hozzátétként kell érteni; ismeretes, hogy fokozza a csontfejlődést, és meglepő módon kedvező hatással van a késleltetett hatóanyag-felszabadulásra is. A kalcium-foszfát adalékok mindenekelőtt a találmány szerinti eljárással előállított olyan készítményeknél célszerűek, amelyeket csontgyógyító és -kiegészítő sebészeti anyagokként használnak fel. A találmány szerinti készítmények előállításakor a kollagén és a kollagénhez kapcsolódó, biológiailag felszívódó kötőanyag különböző módokon dolgozható össze. A legegyszerűbb esetben ezeket az anyagokat közvetlenül összekeverjük és azután összedolgozzuk. Ha kalcium-foszfátnak is jelen kell lennie, akkor azonos eljárás szerint dolgozhatunk, ami gazdasági szempontból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
