180019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás testben felszívódó kollagén alapú formázott anyag előállítására
3 180019 4 A találmány tárgya a fentiek alapján eljárás a felszívódó kollagén alapú formázott anyag előállítására. Az eljárás abban áll, hogy a kollagént és a kollagénhez kapcsolódó biológiailag felszívódó kötőanyagot valamint az adott esetben adalékként alkalmazott kalcium-foszfátot és/vagy egy vagy több, önmagában ismert hatóanyagot — előnyösen antibiotikumot, szulfonamidot és/vagy antiszeptikumot — nyomás és/vagy hő hatásának kitéve összedolgozzuk. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan kollagén alapú formázott anyagokat állítunk elő, amelyek biológiailag felszívódó kötőanyagként tejsav- és glikolsavegységekből, előnyösen 10—30 mól% mennyiségű glikolsavegységekből álló kopolimereket tartalmaznak. Előnyösek azok a készítmények is, amelyek kötőanyagként kollagénből hidrolízis útján előállított, kb. 2500 és 4000 közötti közepes molekulasúlyú proteint tartalmaznak. Előnyösek végül azok a készítmények, amelyek hatóanyagtárolóként szolgálnak, és hatóanyagként gentamicint tartalmaznak. A kollagént, amely a nedvesség hatásának kitéve formáját nem tartja, a találmány biológiailag felszívódó kötőanyaga segítségével formázott anyaggá, azaz formatartóvá alakítjuk anélkül, hogy ezzel a folyamattal kémiailag megtámadnánk, ill. megváltoztatnánk. A „formázás” itt azt jelenti, hogy a kiindulási anyagként szolgáló kollagén és kötőanyag keveréket nyomás és/vagy hő hatásának kitéve kézzel vagy a műanyagfeldolgozásnál ismert módszerekkel, mint pl. fröccsöntéssel a kívánt formájúra alakítjuk. A találmány szerinti eljárás esetében a kötőanyaggal történő formázáshoz meglepő módon aránylag alacsony hőmérséklet szükséges, amit úgy lehet beállítani, hogy a különböző hatóanyagoknak egész sora bomlás nélkül beépíthető az anyagba. Ez különösen azokra a készítményekre érvényes, amelyekben a kötőanyag polimerekből, ill, laktid- és/vagy glikolidegységekből álló kopolimerekből áll, vagy különösen olyan proteinből, amit a kollagén lebontásával nyernek. Ezáltal lehetséges a hatóanyag kíméletes bedolgozása. A találmány szerinti készítmény formázásával viszonylag kemény és mechanikusan stabilis anyagot nyerünk akkor is, ha az anyag kötőanyagtartalma viszonylag csekély, és pl. csak 3—10 súly%-ot tesz ki. A találmány szerinti készítményt különböző formájúra alakíthatjuk mindig a várható felhasználási célnak megfelelően. így beválnak a nagyobb formatestek, amelyeket az operációnál vágással vagy hasítással mindig a kívánt formájúra alakítunk. Célszerű formák például a csövek, szálak, fóliák vagy tabletták is különféle méretekben. Különösen előnyösek a különböző átmérőjű golyó formájú formatestek, pl. 0,5 és 10 mm, előnyösen 2 és 7 mm közötti átmérővel. Előnyösen a granulátumok is 0,1 és 5 mm, előnyösen 0,5 és 2 mm közötti átmérővel. A találmány szerinti készítmény formájaként megfelel a hintőpor is, amit pl. nagyobb formarészek szokásos aprításával, adott esetben szokásos adalékanyagok, mint talkum vagy keményítő hozzáadása közben állíthatunk elő. Ha a találmány szerinti készítményben hatóanyag van jelen, akkor az a találmány szerinti anyag beültetése után a szervezetben meglepő módon nagyon előnyösen szabadul fel. Míg a felszabadulás a hagyományos (pl. liofilizálással előállított) kollagénből viszonylag gyorsan végbemegy, a találmány szerinti eljárással előállított készítményből a hatóanyag késleltetve, azaz egy bizonyos kívánt időtartamon keresztül, a szükséges kon* ccntrációban szabadítható fel. A hatóanyag folyamatosan és lassan adódik le, anélkül, hogy a beültetés által okozott sejtkárosító mellékhatások megfigyelhetők lennének. A találmány szerinti eljárással előállított olyan előnyös készítményekkel végzett in vitro kísérletek, amelyek kötőanyagként laktid- és glikolidegységekből álló kopolimert és hatóanyagként gentamicin-szulfátot tartalmaznak, azt mutatták pl., hogy az antibiotikum kezdetben nagyon nagy, azután lassan csökkenő koncentrációban szabadul fel. Itt az antibiotikum tömegét és a felszabadulás időtartamát a komponensek változtatásával és a készítmény előállításának körülményeivel lehet szabályozni. Az alkalmazandó előállítási körülmények a szakember számára közismertek, és az eljárás végtermékének kívánt tulajdonságai szabványmódszerekkel ellenőrizhetők. A kalcium-foszfátnak, különösen a trikalcium-foszfátnak bizonyos százalékos arányban való hozzáadása a hatóanyag különösen egyenletes felszabadítását teszi lehetővé és ezért előnyös; egyúttal a kalcium-foszfát adalék a csontfejlődést is fokozza. Kollagénhez kapcsolódó kötőanyagként alapvetően minden polimer alkalmas, amely biológiailag felszívódik, azaz a testben lebomlik, ill. felszívódik. Különösen alkalmasak a glikolsav és tejsav polimerjei, valamint ezek kopolimerjei a monomer egységek különböző súlyviszonyaival. Különösen alkalmasak az 5 és 40 mól% közötti, előnyösen mintegy 10 és 30 mól% közötti glikolidtartalmú laktid/glikolid-kopolimerek. Megfelelnek továbbá a 25 és 70 mól% közötti glikolsavtartalmú a-hidroxi-vajsav- és glikolsavegységekből álló kopolimerek is, és a 40 és 85 mól% közötti tejsavtartalmú a-hidroxi-vajsav- és tejsav-egységekből álló megfelelő kopolimerek. A 40—70 mól% glikolsavból, 1—15 mól% a-hidroxi-vajsavból és maradékként tejsavból álló kopoli merek is megfelelnek. Nagy általánosságban megfelelnek az összes 2—16 szénatomos a-hidroxi-zsírsavak homo- és kopolimerjei, amíg ezek nem toxikusak és a szervezetben még felszívódnak, így pl. a glikolsav, a tejsav, az a-hidroxi-vajsav, az a-hidroxi-izovajsav, az a-hidroxi-valeriánsav, az a-hidroxi-izovaleriánsav, az a-hidroxi-kapronsav, az a-hidroxi-a-etil-vajsav, az a-hidroxi-izokapronsav, az a-hidroxi-fi-metil-valcriánsav, az a-hidroxi-heptánsav, az a-hidroxi-oktánsav, az a-hidroxi-dekánsav, az a-hidroxi-mirisztinsav, az a-hidroxi-sztearinsav és az a-hidroxi-lignocerinsav ko- és adott esetben homopolimerjei. Az a-hidroxi-zsírsavak részben vagy egészen optikailag aktívak (pl. D- és L-forma) vagy optikailag inaktívak (DL— vagy racém alak) lehetnek, így pl. a tejsav D-, I - vagy DL-tejsavként. A kopolimerekben a monomeregységek súlyaránya bizonyos határok között ingadozhat, de a magasabb a-hidroxi-zsírsavakat tartalmazó kopolimerek rendszerint nehezebben szívódnak fel, mint az alacsonyabb a-hidroxi-zsírsavakat tartalmazó polimerek. így a kopolimerek állhatnak a-hidroxi-valeriánsavból és glikolsavból, pl. főleg glikolsavegységekből, pl. 90 súly% glikolsavból és 10% a-hidroxi-valeriánsavból. Ez érvényes a többi említett a-hidroxi-zsírsav kopolimerjeire is. A másmilyen összetételű felszívódó kötőanyagok közül azokat kell kiemelni, amelyek a mintegy 2000 és 8000 közötti molekulasúlyú poliaminsavak közül származnak, ahol azonban a molekulasúly ezektől a hatá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
