180009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-azapurin-6- on származékok előállítására
17 180009 18 amint adunk hozzá. A melegítést oldat keletkezéséig folytatjuk. Ezután az oldatot lehűtjük és a kapott kristályos szilárd anyagot szűrve 8,15 g 2{5-[2,2-bisz(etoxikarboniI)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on-trietilarnin-sót kapunk. A só 160 és 205° között bomlik. A következő A) és B) példa a kiindulási vegyületek előállítását szemlélteti. A) példa 2-(5-Amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on 32 g 2-(5-nitro-2-propoxifenil)-8-azapurin-ő-ont feloldunk 400 ml 2-etoxietanolban és az oldatot 5 att hidrogéngáz nyomáson és 30°-on 3 g platinaoxid-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Három óra múlva a reakció befejeződik, a katalizátort kiszűrjük és az oldószert a szüredékből vákuumban eltávolítjuk. A kapott barna olajat 600 ml 2 n sósavval visszafolyatás közben forraljuk, majd a keveréket aktívszénnel derítjük és szűrjük. A szüredéket lehűtjük és tömény vizes ammónilimhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd ismét aktívszénnel derítjük és szűrjük. A szüredéket jégecettel 4 pH- értékre savanyítjuk és 24 óra hosszat 0°-on állni hagyjuk. A kapott sárga, szilárd anyagot kiszűrjük és etanolból átkristályosítva 12,0 g 2-(5-amino-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja 225— 227°. A 2-(5-nitro-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő : 51 g 2-(2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont (készül az 1 338 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon) lassan hozzáadunk 300 ml kevert, tömény kénsavhoz. Miután az összes szilárd anyag feloldódott, a keverékét 0°-ra lehűtjük és óvatosan 14 ml tömény salétromsavat adunk hozzá (d = l,42) és a hőmérsékletét 0—5°-on tartjuk. A kapott sötétnarancs-színű oldatot 24 óra hosszat 0—5°-on tartjuk, majd 2 kg jégre öntjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és acetonból átkristályosítva 45 g 2-(5-nitro-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 240—242°. B) példa 2-(5-Karboxi-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on 2,85 g 2-(5-metil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on (készül az 1 338 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon) 80 ml vízzel készült szuszpenzációjához 1,0 g nátriumhidroxidot adunk. Ezután a kapott oldathoz 6,3 g káliumpermanganátot adunk és a keveréket 150 percig keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A forró keveréket kovaföldön szűrve a mangándioxidot eltávolítjuk és a szüredéket tömény sósavval megsavanyítjuk. Ezután a szilárd csapadékot 2 n meleg, vizes ammóniumhidroxid-oldatban feloldjuk és tömény sósavval ismét megsavanyítjuk. A kapott forró oldatot ezután szűrjük, és a fehér, szilárd anyagot vízzel mossuk. A szilárd anyaghoz 50 ml etanolt adunk és a kapott Szuszpenziót visszafolyatás közben forraljuk, majd a 2-(5-karboxi-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-ont (1,8 g) a forró keverékből kiszűrjük. Olvadáspontja bomlás közben 271—272°. A következő példák néhány gyógyszerkészítmény előállítását szemléltetik. 19. példa 600 mg finomra őrölt 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-ont és 150 mg YN emulgeátort (repcemagolajból származó foszfátossavak ammónium-vegyületeinek keveréke) 20 ml-es aluminium tartályba helyezünk. Ezután hozzáadunk 2,7 g triklórmonofluormetánt, 9,4 g diklórdifluorrtietánt és 4,4 g diklórtetrafluoretánt és így térfogata 12,5 ml volt. A tartályra 0,05 ml-es adagot biztosító szelepet helyeztünk. Az aeroszol egy adagja (0,05 ml szuszpenzió) 2,4 mg 2-{5-[2,2-bisz(etöxikarbonil)-vinilamino]-2- -propoxifenil}-8-azapurin-6-ont tartalmaz. 20. példa Perorális beadásra alkalmas kapszulákat állítottunk elő zselatinkapszulákba a következő összetételű 225 mg anyagot töltve : 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]--2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on 150 mg tejcukor 50 mg keményítő 50 mg magnéziumsztearát 2,5 mg aeroszol 2,5 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a IV általános képletű 8-azapurin-6-onszármazékok és sóik előállítására — ebben a képletben R8 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot és R9 cianocsoportot vagy V, VI, VII, VIII vagy IX általános képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben R10, R13 és R14 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szértatomos alkanoilvagy 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, R10 cianocsoportot is, Rn hidrogénatomot, cianocsoportot, egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkanoil- vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, R12 hidrogénatomot vagy ha R11 hidrogénatom, akkor egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot jelent, vagy R11 és R12 együtt egyenes vagy elágazó szénláncú, —(CqH2cl)— alkilénláncot alkot, ahol q értéke 3 és 6 közötti egész szám, R15 és R16 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent és Y1 oxigén- vagy kénatomot képvisel — azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
