180009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-azapurin-6- on származékok előállítására

5

180009

6

A találmány felöleli az összes IV általános képletű tautomert, geometriai és optikai izomert, és keverékeiket.

A IV általános képlet keretébe tartozó különösen értékes vegyületek a következők:

A 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on ;

B 2-[5-(2,2-diacetilvinilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on ;

C 2-[5-(2-ciano-2-etoxikarbonilvinilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on (60% Z izomer és 40%

E izomer keveréke);

D 2-[5-(2-acetil-2-etoxikarbonilvinilamino)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on (Z és E izomerek keveréke); E 2-{5-[2,2-bisz(etoxikarbonil)-vinilamino]-2-metoxifenil}-8-azapurin-6-on ;

F 2-[5-(2,2-diacetilvinilamino)-2-metoxifenil]-8-azapurin-6-on;

G 2-{5-[2,2-bisz(metoxikarbonil)-vinilamino]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on ;

H (Z)-2-{5-[l,2-bisz(metoxikarbonil)-vinilamino]-2- -propoxifenil}-8-azapurin-6-on ;

I 2-[5-(l-acetiIprop-l-én-2-ilamino)-2-metoxifeniI]-8- -azapurin-6-on ;

J 2-[5-(2,4-dioxopent-3-ilazo)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on ;

K 2-{5-[bisz(etoxikarbonil)-metilazo]-2-propoxifenil}-8-azapurin-6-on ;

L 2-(5-ciano-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on ;

M 2-(5-karbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on ;

N 2-(5-N-terc-butilkarbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on;

O 2-[2-propoxi-5-(3-izopropilureido)-fenil]-8-azapurin-6-on;

P 2-[2-propoxi-5-(3-propilureido)-fenil]-8-azapurin-6-on;

Q 2-[5-(3-metil-2-tioureido)-2-propoxifenil]-8-azapurin-6-on ;

R 2-[2-propoxi-5-(3-propil-2-tioureido)-fenil]-8-azapurin-6-on;

S 2-(2-propoxi-5-ureidofenil)-8-azapurin-6-on ;

T 2-[2-propoxi-5-(tetrazol-5-il)-fenil]-8-azapurin-6-on ; U 2-[5-(2-etoxikarbonilciklopent-l-enilamino)-2- -propoxifenil]-8-azapurin-6-on ;

V 2-(5-N,N-dietilkarbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on ;

W 2-(5-N-metil-N-izopropilkarbamoil-2-propoxifenil)-8-azapurin-6-on ;

és gyógyászatiig elfogadható sóik.

Az A—W betűjelöléseket a későbbiekben a könnyebb hivatkozás érdekében használjuk.

A IV általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságát, azaz a szövethez rögzített antitesteknek specifikus antigénekkel való kölcsönhatására létrejött légzőszervi bántalmak, például allergiás hörgőasztma kezelésére való alkalmasságát a következő vizsgálatokkal igazoljuk.

Az RCA, RCB és RCC jelek az összehasonlításul használt vegyületeket jelölik, nevezetesen a 2-(2-propoxifenil)-8-azapürin-6-ont (RCA), egy jellegzetes I általános képletű vegyületet, a 2-[2-propoxi-5-(N-metil-N-izopropilszulfamoil)-fenil]-8-azapurin-6-ont (RCB), egy jellegzetes II általános képletű vegyületet és a 2-(2-propoxi-5-propiIszulfonilfenil)-8-azapurin-6-ont (RCC), egy jellegzetes III általános képletű vegyületet.

A.l. Passzív anafilaxiás bőrreakció vizsgálata patkányokon (intravénásán)

A találmány szerint előállított vegyületeket az RCA vegyülettel hasonlítottuk össze a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel, és a vegyületek relatív hatékonyságát az I. táblázatban ismertetjük.

I. táblázat

Vegyület

A

B

C

D

E

F

G

H

Relatív hatékonyság

5

50

10

10

5

5

50

15

Vegyület

I

J

K

L

M

N

O

P

Relatív hatékonyság

5

10

2,5

1

10

50

30

2

Vegyület

Q

R

S

T

U

V

W RCA

Relatív hatékonyság

10

0,2

5

2

5

3

5

1

A vizsgált vegyületek túlnyomó többsége lényegesen hatásosabb, mint az összehasonlításul használt RCA.

A.2. Passzív anafilaxiás bőrreakció vizsgálata patkányokon (perorálisan)

Az A és C vegyületeket az RCB és RCC vegyületekkel a 3 819 631 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszer alapján összehasonlítva azt találtuk, hogy az RCB és RCC vegyületek lényegében azonos hatékonyságúak és az A vegyület perorálisan ötször hatékonyabb, mint az RCB és RCC vegyületek és a C vegyület 2,5-ször hatékonyabb perorálisan, mint az RCB és RCC vegyületek.

A IV általános képletű vegyületek jelentőségét fokozza az, hogy emlősökre csak nagyon csekély toxicitást fejtenek ki, amint azt a következő vizsgálatok igazolják.

T.l. Akut perorális toxicitás egereken vizsgálva

Egereknek perorálisan beadtuk a IV általános képletű vegyületek valamelyikét, majd a következő három napon megfigyelés alatt tartottuk. A kapott LD50 értékeket (a vizsgált egerek 50%-a elpusztult) a II. táblázatban adjuk meg mg/kg testsúlyban kifejezve.

II. táblázat

Vegyület E J N O R

LD50 1000 1000 1000 1000 Î00O “

Elhullás a legnagyobb használt adagnál, 1000 mg/kg* nál sem volt.

T.2. Akut intravénás toxicitás egereken vizsgálva

Egereknek intravénásán beadtuk a IV általános képletű vegyületek valamelyikének trietanolamin-sóját, majd az állatokat a következő hét napon megfigyelés alatt tartottuk. A kapott LD50 értékeket (a vizsgált egerek 50%-a elpusztult) a III. táblázatban adjuk meg mg/kg testsúlyban kifejezve.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3