180009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8-azapurin-6- on származékok előállítására
7 180009 8 A trietanolamin-sót vizes oldatban adtuk be, amely a következő módon készült : A vizsgált vegyület és víz keverékéhez fokozatosan trietanolamint adtunk, amíg oldatot nem kaptunk. Ezután az oldatot vízzel 1 súly/tf.%ra vagy 2 súly/tf.%-ra hígítottuk. Ezekből az oldatokból különböző mennyiségeket adtunk az egereknek. III. táblázat Vegyület BCDEGHI KU Oldat koncentrációja súly/tf.% 1 2 2 1 2 2 1 2 2 LD30 350 290 270 320 280 410 470 255 220 T.3. Emetikus hatás Az A vegyület emetikus hatását az RCA vegyülettel kutyákon hasonlítottuk össze. Négy db, körülbelül 12 kg-os vadászkopót éjszakán át éheztettünk, majd perorálisan az A vagy RCA vegyületet tartalmazó zselatin-kapszulákat kapták. A beadás után a kutyákat legalább 2,5 óra hosszat megfigyelés alatt tartottuk. Az RCA vegyület 100 mg/kg testsúly adagban mind a négy kutyánál hányást idézett elő. A találmány szerinti A vegyület 200 mg/kg testsúly adagban sem okozott hányást a négy kutyánál. Ugyanezt a négy állatot használtuk mindegyik vegyület vizsgálatához. A találmány szerint a IV általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, nevezetesen az alábbiakkal. a) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R8 a fenti jelentésű és R9 cianocsoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy X általános képletű diazóniumsót — ebben a képletben R8 a fenti jelentésű és (X')m~ egy erős szervetlen sav anionját, előnyösen kloridiont jelent, és m a sav bázicitását jelenti — cianidionokkal rézsó jelenlétében, például káliumcianiddal rézcianid jelenlétében, vizes közegben és előnyösen 25 és 80°C között reagáltatunk. A X általános képletű vegyületeket általában in situ egy erős szervetlen sav, előnyösen sósav és egy alkálifémnitrit, például nátriumnitrit vagy káliumnitrit és egy XI általános képletű vegyület — ebben a képletben R8 a fenti jelentésű — vizes közegben és —10 és +30CC között végzett reakciójával állítjuk elő. Hasonlóképpen a XI általános képletű amin savaddiciós sóját is reagáltathatjuk egy alkálifémnitrittel vizes közegben —10 és +30°C között. b) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R8 a fenti jelentésű, és R9 V általános képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet egy XII vagy XIII általános képletű vegyülettel—ezekben a képletekben R1 °, R11 és R12 a fenti jelentésűek, és R17 egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen etilcsoportot jelent —25 és 150°C között és adott esetben vízmentes szerves oldószerben, például vízmentes szulfolánban reagáltatunk. c) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R9 V általános képletű csoportot jelent, ahol R'1 hidrogénatomot és R10 és R12 azonos alkoxikarbonil-csoportokat jelentenek, és R8 a fenti jelentésű, úgy állítjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet egy XIV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben mindkét R18 azonos, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent —25 és 150°C között, előnyösen vízmentes szerves oldószerben, például vízmentes metanolban reagáltatunk. d) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R9 egy VI általános képletű csoportot jelent, és R8 a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy előnyösen in situ előállított X általános képletű vegyületet egy XV általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R13 és R14 a fenti jelentésűek — előnyösen vizes alkanolos közegben, például vizes metanolban, és —10 és +30 °C között és alkalmas puffer, például nátriumacetát jelenlétében reagáltatunk. e) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R9 V vagy VI általános képletű csoportot jelent, és ezekben a képletekben az R10, R11 és R12 vagy R13 és R14 jelek közül egy vagy több egy XVI általános képletű alkoxikarbonil-csoportot jelent — ebben a képletben R18 a fent megadott jelentésű —, a megfelelő, olyan IV általános képletű vegyület átészterezésével állítjuk elő, amelynek képletében az R10, R11 és R12 vagy R13 és R14 jelek közül egy vagy több más alkoxikarbonil-csoportot jelent. A reakciót egy alkalmas, XVII általános képletű alkálifém-alkoxid jelenlétében — ebben a képletben R18 a fenti jelentésű, és M1 alkálifém, például nátriumvagy káliumatomot jelent — és egy XVIII általános képletű alkohol feleslegét — ebben a képletben R18 a fenti jelentésű — tartalmazó közegben 25 és 120 °C között hajtjuk végre. f) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R9 VII általános képletű csoportot jelent, és R8 a fenti jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy XIX általános képletű karbonsavat — ebben a képletben R8 a fenti jelentésű — vagy savhalogenidjét, előnyösen savkloridját egy XX általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — ebben a képletben R15 és R16 a fenti jelentésűek. A XIX általános képletű karbonsavból kiinduló reakciót szerves oldószerben, például piridinben és kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, előnyösen 25 és 120 CC között végezzük. A XIX általános képletű karbonsav savhalogenidjéből kiinduló reakciót szerves oldószerben, például dimetilformamidban, előnyösen 0 és 60 °C között végezhetjük. Ha szükséges, a savhalogeniddel való reakciót savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük, amely a XX általános képletű amin feleslege vagy egy tercier amin, például trietilamin lehet. A XIX általános képletű karbonsavak savhalogenidjei ismert módszerekkel állíthatók elő. Például a savklorid tionilkloriddal, előnyösen szerves oldószerben, például dimetilformamidban, előnyösen 0 és 30 °C között állítható elő. A savhalogenidet előnyösen in situ a reakciókeverékben a XX általános képletű vegyület hozzáadása előtt állítjuk elő. g) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R9 karbamoilcsoportot (—CONH2) jelent, és R8 a fenti jelentésű, olyan IV általános képletű vegyületek ismert módon, például tömény kénsavval végzett hidrolízisével állítjuk elő, amelyek képletében R9 cianocsoportot jelent, és R8 a fenti jelentésű. h) Azokat a IV általános képletű vegyületeket, ame5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
