180002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztradiol új 4-[p-[bisz(2-klór-etil)-amino]fenil]-vajsav-származékainak előállítására
5 180002 6 anyagot. Injekció esetén hozzáadhatunk vizes oldatot, oldószert, tápanyagot, stabilizátort vagy felületaktív anyagot. A gyógyászati hatás tartósítása vagy növelése érdekében hozzáadható valamely bázis, sav vagy só. A kompozícióban a hatóanyag mennyisége általában 0,001—90, előnyösen 0,01—60 súlyszázalék. A kikészített klórambucil-származékok beadhatók szájon át, intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután, intravénás injekcióként vagy intrarektálisan és közvetlenül a beteg szövethez juttatva is. A találmány szerint előállított klórambucil-származékok adagolása szájon át beadható készítményeknél 0,01—50 mg/felnőtt testsúly kg/nap és intravénás injekcióknál 0,001—20 mg/felnőtt testsúly kg/nap. A találmány szerint előállított klórambucil-származékok jellemző tulajdonságai a következők: (1) Ha receptorral bíró szöveten képződik a rákos megbetegedés, a hatóanyag szelektíven támadja és elpusztítja a szövetben létrejött rákos sejteket, így kis adagolás mellett hatékony. (2) A hatóanyag mellékhatása csekély mértékű, öszszehasonlítva a klórambucil beadásánál fellépő mellékhatásokkal. Ezért hosszantartóan is adható és így a rákos sejtek tökéletesen megsemmisíthetek. (3) A klórambucil-származék hordozó komponensét alkotó ösztradiol vagy acilezett ösztradiol szerkezetileg nem többrétű, s fiziológiai hatásai jól ismertek. így a hatóanyag aggály nélkül beadható. (4) A klórambucil-származék daganatellenes komponensének szerkezete és hatásai szintén ismertek. A hatóanyag ezért is aggály nélkül adható be. (5) Lehetővé válik a rákos sejtek receptorának tanulmányozása. A megfelelő szteroid hormont, illetve szteroid hormonszármazékot választhatjuk a klórambucilszármazék hordozó komponenséül. A hordozó megválasztásával alkalmazkodhatunk a terápiában a mindenkori konkrét rákos megbetegedéshez. (6) A klórambucil-származékok hagyományos kikészítési alakban beadhatók, pl. szájon át, injekcióként vagy végbélkúpként. A találmány szerint előállított hatóanyagok kiváló tulajdonságaik révén jelentős mértékben hozzájárulnak a gyógyászat fejlődéséhez. Ugyanakkor a találmány szerint előállított klórambucil-származékok az iparban is alkalmazhatók stabilizátorként nagymolekulájú polimerekhez, különösen poliolefinek esetében. A találmányt részletesebben példák és adatok ismertetésével mutatjuk be anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. 1. példa 3,17 p-dihidroxi-1,3,5(10)-ösztratrién-17 ß-{4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát előállítása I. 3,17ß-dihidroxi-l,3,5(10)-ösztratri6n-17ß-monobróm-acetát előállítása 10 g l,3,5(10)-ösztratri0n-3,17ß-diolt feloldunk 400 ml vízmentes THF-ban, majd 8,8 g piridint adunk hozzá. A kapott oldathoz hozzácsepegtetünk 74 g széntetrakloridban oldott 22,5 g monobróm-acetil-bromidot —5 °C és —7 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakciótermékként kapott csapadékot ezután szűréssel elkülönítjük. Az oldószert a szűrletből ledesztilláljuk. A maradékot éterben feloldjuk és éterből átkristályosítjuk, így l,3,5(10)-ösztratrién-3,17 ß-bisz(monobrom-acetät)-ot kapunk. A termékből 2 grammot feloldunk 900 ml metanolban és az oldatot —5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az oldathoz csepegtetünk 20 ml vízben oldott 0,24 g kálium-karbonátot és 30 percig reagáltatjuk, majd hozzáadunk 100 ml vizet és a keletkező csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. Az elemzés és IR spektrum tanúsága szerint a termék 3,17p-dihidroxi-l,3,5(10)-ösztratrién-17 [j-monobróm-acetát. II. 3,17 ß-dihidroxi-1,3,5(10)ösztratrién-17 ß-4-{{p-[bi$z/2-klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát (klórambucil és ösztradiol-17 ß-acetät konjugátuma) előállítása 200 mgezüst-4-{p-[bisz(klór-etil)-amino]-feni)}-butirátot (klórambucil ezüst sója) feloldunk 10 ml DMSO-ban, így fehér kolloid oldatot kapunk. Ehhez 190,8 mg 3,17 ß-dihidroxi-1,3,5(10)-ösztratrién-17p-monobróm-acetátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 64 órán át keverjük. A csapadék sárgászöld színűvé válik. Kis mennyiségű acetont adunk hozzá és a csapadékot G—4 szűrőn szűrve elkülönítjük. Fénnyel besugározva a csapadék színe sárgás-zöldről feketés-zöldre vált. A szűrlet színtelen és átlátszó. A DMSO-t vákuumban vízfürdőn 80 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk és 100 ml víz hozzáadása után fehér kristályok csapódnak ki. A kristályokat 1 órán át állni hagyjuk, hogy eltávolítsuk a maradék DMSO-t és G—4 szűrőn elkülönítjük, majd alaposan mossuk desztillált vízzel, majd szárító kamrában vákuumban szárítjuk. 330,5 mg nyers terméket kapunk. a) A termék tisztítása 330,5 mg nyers kristályt 50 térfogatrész cíklohexán és 10 térfogatrész etil-acetát elegyéből álló oldószerben feloldunk. Az oldatot lassan átbocsátjuk 40 g szilikagélt tartalmazó oszlopon és fokozatos elkülönítéssel 188,2 mg tiszta terméket kapunk (kitermelés: 62,86%). Elemzési eredmény: C H N Cl Számított (%) 66,22 6,98 2,27 11,52 Talált (%) 66,0 7,0 2,30 11,0 Olvadáspont: 25 °C hőmérsékleten félig megolvadt IR spektrum (cm-'): 3420, 2920, 2840, 1750, 1740, 1612, 1582, 1516, 1450, 1380, 1350, 1280, 1250, 1210, 1175,1142, 1070,1000, 960, 917, 867, 810, 800, 740, 655. 2. példa 3-benzoiloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-17b-ol-{{4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát előállítása 10g 1,3,5(10)-öxztratrién-3,l7ß-diolt feloldunk 100ml THF-ban és 1,47 g nátrium-hidroxidot tartalmazó 10 ml vizes oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd dúsítjuk, vákuumban vízfürdőn 80 C hőmérsékleten vízmentesítés céljából szárítjuk. A maradékot vízmentes THF-ban feloldjuk és ahhoz 5,5 g benzoil-kloridot csepegtetünk, majd szobahőmérsékleten 16 órán át reagáltatjuk. A reakció során keletkezett nátrium-kloridot ezután szokásos módon elkülönítjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradék kiindulási benzoil-klorid eltávolítása céljából hozzáadunk 200 ml 0,1 n-nátrium-hidroxid vizes ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 3
