180002. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztradiol új 4-[p-[bisz(2-klór-etil)-amino]fenil]-vajsav-származékainak előállítására
7 180002 8 datot és az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A kapott fehér kristályokat G—3 szűrőn elkülönítjük, alaposan mossuk desztillált vízzel és szárító kamrában vákuumban szárítjuk. A terméket szilikagél \ékonyréteg-kromatografálással elemezzük (előhívó reagens: etil-acetát és ciklohexán 50:30 térfogatarányú elegye); a főfclt Rf értéke: 0,34. A nyers kristályokat etil-acetátból átkristályosítjuk, s így 8,6 g fehér kristályos terméket kapunk. Az elemzés eredménye, az IR spektrum és az olvadáspont igazolja, hogy a termék 3,17f)-dihidroxi-l,3,5(10)-ösztratrién-3-benzoát. Ebből a termékből 7,0 grammnyi mennyiséget feloldunk THF-ban és 2,0 g piridint adunk hozzá, majd az elegyet —5 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez az elegyhez fokozatosan hozzácsepegtetünk 50 ml THF-ban oldott 15,5 g 30%-os monobróm-acetilbromid-széntetraklorid-elegyet. Ezután az elegyet —5 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd jeges fürdőn 4 órán át keverjük és ezután 16 óráig hűtőszekrényben tartjuk. A reakció során kivált fehér csapadékot G—4 szűrőn elkülönítjük és vízfürdőn, vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk, majd 200 ml etil-étert adunk hozzá és az elegyet keverjük, így 5,3 g fehér kristályos terméket kapunk. Elemzési eredmény : C H Br Számított (%) 64,23 5,78 15,8 Talált (%) 64,3 5,8 15,7 Olvadáspont : 145—146 °C A terméket szilikagél vékonyréteg-kromatografálással elemezzük (előhívó reagens: etil-acetát és ciklohexán 50 : 30 térfogatarányú elegye) és egyetlen foltot kapunk, melynek Rf értéke: 0,77. Az IP spektrumban nem találtunk hidroxilcsoporton alapuló abszorpciót, ami igazolja, hogy a termék 3-benzoiloxi-l ,3,5(10)-ösztratrién-17 ß-ol-monobrom-acetát. IR spektrum (cm“1): 2920, 1735, 1728, 1595, 1579, 1490, 1448, 1412, 1382, 1286, 1280, 1260, 1210, 1200, 1170, 1145, 1095, 1075, 1019, 1004, 897, 780, 700, 680. 182,3 mg 3-benzoiloxi-l, 3,5(10)-ösztratri6n-17ß-ol-monobróm-acetátot és 148,5 mg ezüst-4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butirátot elegyítünk 5 ml DMSO-ban és szobahőmérsékleten, sötétben 3 napon át reagáltatjuk. A reakció során kicsapódott ezüst-bromidot ezután szűréssel elkülönítjük és 400 ml vizet adunk a szűrlethez. A nyert fehér csapadékot centrifugál-szeparátorral elkülönítjük. A csapadékot 50 ml acetonban oldjuk, a nem oldódó anyagot G—4 szűrőn történő szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, így 165 mg olajos terméket kapunk. A terméket szilikagél vékonyréteg-kromatografálással elemezzük (előhívó reagens: etil-acetát és ciklohexán 10 : 50 térfogatarányú elegye); a főfolt Rf értéke: 0,44. Minthogy a reakciótermék még tartalmaz maradék kiindulási anyagot, a terméket szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és ciklohexán 10 : 50 térfogatarányú elegyével. Az így kapott tiszta termék 20 °C hőmérsékleten fehér kristályos vegyület. Az elemzés igazolja, hogy a termék 3-benzoiloxi-l,3,5(10)-ösztratri6n-17ß-ol-{{4- -{p-(bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát. Elemzési eredmény: C H N Cl Számított (%) 68,33 6,53 1,94 9,86 Talált (%) 68,5 6,6 1,99 9,79 Olvadáspont: 110—111 °C IR spektrum (cm-1): 2920, 2860, 1755, 1735, 1612, 1582, 1516, 1491, 1450, 1420, 1380, 1355, 1260, 1224, 1210, 1174, 1145, 1079, 1022, 1005, 960, 915, 890, 800, 740, 705. 3. példa 3-propioniloxi-l,3,5(10)-ösztratrién-17p-ol-{{4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butiril-oxi}}-acetát előállítása 10 g 1,3,5(10)-ösztratrién-3,17 ß-diolt feloldunk 100 ml THF-ban és hozzáadunk 1,47 g náírium-hidroxidot tartalmazó 10 ml vizes oldatot, rrrjd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióterméket vízfürdőn 80 °C hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízmentes THF-ban és ahhoz 3,40 g propionil-kloridot tartalmazó 50 ml vízmentes THF-t csepegtetünk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át reagálta tjük. A reakció során kicsapódó nátrium-kloridot ezután elkülönítjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk; így 9 g fehér kristályos terméket kapunk. Az elemzés és az IR spektrum igazolja, hogy a termék 3,17[)-dihidroxi-l,3,5(10)-ösztratrién-3-propionát. E termékből 7,0 grammot feloldunk 70 ml vízmentes THF-ban és hozzáadunk 3,0 g piridint, majd az elegyet —5 °C hőmérsékletre hűtjük. 17,3 g 30%-os monobróm-acetilbromid-széntetraklorid-elegvet tartalmazó 50 ml THF oldatot csepegtetünk hozzá, a keletkező elegyet — 2 órán át — 5 °C hőmérsékleten tartva, majd 16 órán át hűtőszekrényben tartva — reagáltatjuk. Ezután a kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet 30 °C hőmérsékleten, vízfürdőn, vákuumban szárazra pároljuk, majd 200 ml etil-étert adunk hozzá és az elegyet keverjük; így kapunk 6,0 g fehér kristályos terméket. Tovább dúsítjuk a szűrletet és további 3,5 g fehér kristályos terméket kapunk. A kristályokat éíer-etanol-oldószerelegyből átkristályosítjuk. Elemzési eredmény: C H Br Szárított C/o) 61,43 6,45 17,78 Talált C/o) 61,6 6,5 17,9 Az IR spektrumban nem találtunk hidroxilcsoporton alapuló abszorpciót, ami igazolja, hogy a termék 3-propioniloxi-l ,3,5(10)-ösztratrién-17 p-ol-monobróm-acetát. E termékből 1,0 grammot és 0,91 g ezüst-4-{p-[bisz(2-klór-etil)-amino]-fenil}-butirátot diszpergálunk és feloldunk 50 mg DMSO-ban, majd szobahőmérsékleten, sötétben 3 napon át reagáltatjuk. Ezután a kivált ezüst-bromid-csapadékot szűréssel elkülönítjük és 4 liter vizet adunk hozzá. A csapadékot centrifugál szeparátorral elkülönítjük és az így kapott fehér csapadékot 50 ml acetonban feloldjuk, a nem oldódó anyagot G—4 szűrőn történő szűréssel elkülönítjük. A szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és így 1,3 g olajos terméket kapunk. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és ciklohexán 10 : 50 térfogatarányú elegyével. A tisztított termék 20 °C hőmérsékleten viszkózus olajos közeg. Elemzési eredmény: C H N Cl Számított C/o) 66,0 6,99 2,08 10,56 Talált C/o) 67,1 7,0 2,1 11,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
