179987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citromsav-származékok előállítására
3 179987 4 történő feloldásával kapott vizes oldatot célszerűen kb. 0—30 C°-ra, előnyösen 5 C°-ra hűtjük és fölös mennyiségű klórral vagy hipoklórossawal — előnyösen klórral — kezeljük. Oldószerként célszerűen vizet vagy víznek egy kis szénatomszámú alkanollal vagy éterrel (pl. dimetoxietánnal, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal) vagy egy poláros aprotikus oldószerrel (pl. dimetilacetamiddal, dimetilformamiddal, dimetilszulfoxiddal vagy hexametilfoszforsavtriamiddal) képezett elegyét alkalmazhatjuk. Az (Ibj) képletű sónak a megfelelő (Ib) képletű szabad savvá történő átalakításához savként ásványi savakat (pl. sósavat, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat), szulfonsavakat (pl. metán-, fenil- vagy p-toluolszulfonsavat) vagy erős szerves karbonsavakat (pl. trifluorecetsavat vagy triklórecetsavat) alkalmazhatunk. Eljárásunk b) változata szerint az (Ib) képletű dikarbonsavak vagy (Ib j) képletű dikarbonsav-disók ß-lakton-csoportjának hidrolízisét oly módon végezhetjük el, hogy az (Ib) vagy (Ibt) képletű vegyületet valamely, a korábbiakban említett savat tartalmazó vizes oldószerben szuszpendálunk vagy oldunk és a hidrolízis teljessé tétele céljából célszerűen kb. 30—80 C°-os hőmérsékleten melegítünk. Előnyösen kb. 50—70 C°-os, különösen előnyösen kb. 70 C°-os hőmérsékleten dolgozhatunk. ■ Az a) éljárásváltozat szerinti hipoklórossav-addíciót és a b) eljárásváltozat szerinti hidrolízist lépésekben is elvégezhetjük. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy egy (Ibj) képletű di-sót megsavanyítunk és a kapott reakcióelegyet az (Ib) képletű vegyület (±)-treo-klór-citromsavvá történő hidrolízisének teljessé tétele céljából melegítjük. A hipoklórossav addíciójának teljes lejátszódása után a reakcióelegyet előnyösen valamely ásványi savval (célszerűen sósavval) megsavanyítjuk és az (Ib) képletű ß-lakt ónnak a kívánt (Iat) képletű savvá történő átalakulásának teljessé tétele céljából kb. 30— 100 C°-os, előnyösen kb. 50—90 C°-os, célszerűen kb. 70 C°-os hőmérsékletre melegítjük. Eljárásunk c) változata szerint a felhasítást alkálifémvagy alkáliföldfémkloriddal oldószerben valamely sav jelenlétében végezzük el. A (±)-tréó-epoxi-akonitsavat alkálifémkloriddal vizes oldószerben valamely sav jelenlétében — előnyösen fölös mennyiségű nátriumkloriddal vízben mólekvivalens sósav jelenlétében — kb. 50—80 C°-os hőmérsékleten, előnyösen kb. -70 C°-on bontjuk meg. "Analóg módon (+)rtreo-epoxi-akonitsavat (—)-treo-klór-citromsawá, (—)-treo-epoxi-akonitsavat (-f)-treo-kíór-citromsavvá, (— )-efitro-epoxi-akonitsavat (+)-eritro-klór-citromsavvá és ( +)-eritro-epoxi-akonitsavat (—)-éritro-klór-citromsaVvá alakítunk egy alkálifémklorid segítségével vizes oldószerben valamely sav jelenlétében ■— előnyösen fölös mennyiségű nátriumkloriddal, vízben, mólekvivalens sósav jelenlétében — kb. 50— 80 C°-os hőmérsékleten, előnyösen 70 C°-on. A (+ )-eritro-klór-citromsavat~ a (± )-eritro-epoxi-akonitsavból kiindulva magas kitermeléssel állíthatjuk elő ; az utóbbi vegyületet cisz-akonitsav vagy anhidridje epoxidálásával in situ állíthatjuk elő. Az epoxidálást célszerűen hidrogénperoxiddal epoxidáló katalizátor (pl. wolframsav vagy sója jelehlétében, előnyösen egy alkálifémsóval, célszerűen nátriumsóval) végezhetjük el. Az epoxidálást előnyösen kb. 0—2,9 mólekvivalens alkálifémhidroxidot — előnyösen kb. 2,5 mól nátriumhidroxidot — tartalmazó vízben végezhetjük el. Víz helyett szerves oldószereket (pl. kis szénatomszámú alkanolokat vagy vízben oldható étereket — pl. dimetoxietánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt) alkalmazhatunk. Az epoxidálást célszerűen kb. 0—100 C°-os — előnyösen kb. 20—50 C°-os — hőmérsékleten hajthatjuk végre. A képződő (+)-eritro-epoxi-akonitsavat vagy (II) általános képletű sóját izolálás nélkül savanyíthatjuk meg, majd egy alkálifémkloriddal — előnyösen nátriumkloriddal — bonthatjuk meg. Savként ásványi savakat (pl. sósavat, kénsavat vagy foszforsavat), szulfonsavakat (pl. metán-, fenil- vagy p-toluolszulfonsavat) vagy erős szerves savakat (pl. trifluor- vagy triklórecetsavat) alkalmazhatunk. Előnyösen sósavat használhatunk. A kapott (± )-eritro-klór-citromsav mellékreakcióinak elkerülése céljából a hasítást előnyösen kb. 1— 10 mólekvivalens fent említett sav jelenlétében végezhetjük el. Amennyiben az epoxidálást alkálifémhidroxid nélkül végezzük el, úgy kb. 1—10 mólekvivalens savat alkalmazunk. Amennyiben az epoxidálást kb. 2,5 mólekvivalens alkálifémhidroxid jelenlétében végezzük el, úgy kb. 3,5—12,5 mólekvivalens savat alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező. A hasítást előnyösen kb. 50—80 C°-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 70 C°-on hajthatjuk végre. Az (Ia2) képletű (+ )-eritro-klór-citromsavnak a fentiekben ismertetett előállításánál in situ készített (±)-eritro-epoxi-akonitsavból indulunk ki; eljárhatunk oly módon is, hogy ezt a savat a 3 969 772 számú USA szabadalmi leírásban ismertetett módon előállítjuk és izoláljuk, majd izolálás után (± )-eritro-klór-citromsavvá alakítjuk; a felhasítást a (+)-treo-epoxi-akonitsavnál ismertetett módszerrel analóg módon végezhetjük el. Az (la) és (Ib) képletű citromsav-származékok optikailag aktív antipódjait célszerűen az epoxi-akonitsav optikailag aktív antipódjaiból állíthatjuk elő. Az optikailag aktív antipódokat továbbá a racém treo- és eritro-citromsav-származékokból önmagukban ismert rezolválási módszerekkel is elkészíthetjük. így pl. a (+ )-eritro-klór-citromsavat ( +)- vagy (—)-p-nitro a-metil-benzilaminnal a 3 901 915 számú USA szabadalmi leírásban ismertetett eljárással az optikailag aktív (+)- és (—)-eritro-klór-citromsavra választhatjuk szét. A (± )-treo-klór-citromsav-S-laktont a fentiekben ismertetett módszerekkel optikailag aktív antipódjaira választhatjuk szét. A (+)-treo-kI0r-citromsav-ß-lakton rezolválását előnyösen ( +)-p-nitro-«-metil-benzilaminnal kis szénatomszámú alkanolban (pl. metanolban) végezhetjük el. A treo-klor-citromsav-ß-lakton diasztereomer sópár szétválasztását önmagukban ismert módszerekkel — pl. kristályosítással — végezhetjük el. Az (la!) képletű treo-klór-citromsavat előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy transz-akonitsavat égy könnyen izolálható, jól kristályosodó (+)-treo-epoxi-akonitsav-monoalkálifémsóvá alakítunk, melyet a fentiekben leírt módon — pl. nátriumkloriddal sósav jelenlétében — hasítunk. A transz-akonitsavat különböző eljárásokkal alakíthatjuk (± )-treo-epoxi-akonitsav-monoalkálifémsóvá. Az első eljárás szerint transz-akonitsavat egy fentiekben ismertetett módszerrel (± )-treo-klór-citromsav- ß-lakton-dialkálifémsóvá alakítunk. A ß-laktonnak a fent leírt módszerrel (la j) képletű klór-karbonsavvá tör-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
