179987. lajstromszámú szabadalom • Eljárás citromsav-származékok előállítására
5 179987 6 lénő közvetlen savas hidrolízise helyett eljárhatunk oly módon is, hogy előbb a ß-lakton-csoportot hidrolizáljuk és egyidejűleg a klóratomot lúgos körülmények között (± )-treo-epoxi-akonitsav-trialkálifémsóra cseréljük le, majd a kapott tri-sót részleges hidrolízissel a kívánt monosóvá alakítjuk. A (+)-treo-klör-citromsav-ß-lakton-dial káli fémsó lúgos hidrolízisét valamely alkálifém-hidroxiddal — előnyösen kálium-hidroxiddal — kb. 0—40 C°-os, előnyösen kb. 0—25 C°-os hőmérsékleten végezhetjük el. A (±)-treo-epoxi-akonitsav tri-só részleges hidrolízisét oly módon végezhetjük el, hogy a reakcióelegy pH- ját kb. 7,0—7,5 értékre, előnyösen kb. 7,2-re állítjuk be, a reakcióelegyet kb. —20 C° és 20 C° közötti hőmérsékletre (előnyösen kb. 0—5 C°-ra) lehűtjük, majd kb. 2 mólekvivalens savat adunk hozzá és a kapott csapadékot vízből vagy víz-alkanol elegyből — előnyösen vízből —-történő átkristályosítással tisztítjuk. A második eljárás szerint transz-akonitsavat hipoklórossav addícióval (±)-treo-klór-citromsav-trialkálifémsóvá alakítunk, majd lúgos körülmények között ciklizáljuk és .savas közegben történő részleges hidrolízissel (±)-treo-epoxi-akonitsav-trialkálifémsóvá alakítjuk. A hipoklórossav addícióját oly módon végezhetjük el, hogy,,transz-akonitsavat egy alkálifém-hipoklorittal — előnyösen kálium-hipoklorittal — kezeljük; a hipokloritot klórnak alkálifém-hidroxid-oldatban — előnyösen vizes kálium-hidroxid-oldatban — történő feloldásával állíthatjuk elő. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen kb. —20 C° és —25 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen kb. —5 C° és kb. 5 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0 C° köl'üli hőmérsékleten dolgozhatunk. A transz-akonitsav-íiialkálifémsó képződéséhez kb. 2 mólekvivalens alkálifémhidroxidra, majd a di-sóra addicionáló hipoklórossavhoz szükséges alkálifém-hipoklorit képzéséhez 2 további mólekvivalens alkálifém-hidroxidra van szükség. A (+)-treo-klór-citromsav tri-alkálifémsónak a (±)-treo-epoxi-akonitsav-trialkálifémsóhoz vezető ciklizációját oly módon végezhetjük el, hogy a reakcióelegyet vagy a (±)-treo-klór-citromsav trialkálifém-sóját valamely oldószerben alkálifém-hidroxiddal — előnyösen kálium-hidroxiddal — kezeljük. A ciklizáció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen kb. 15—60 C°-os hőmérsékleten, előnyösen kb. 25 C°-on dolgozhatunk. A ciklizációt célszerűen oldószerben — pl. vízben vagy víz és egy kis szénatomszámú alkanol elegyében előnyösen vízben — végezhetjük el. A (±)-treo-epoxi-akonitsav-tri-alkálifémsó részleges hidrolízisét oly módon végezhetjük el, hogy e sót vagy az azt tartalmazó reakcióelegyet ásványi savval vagy szerves savval a (i )-treo-klór-citromsav- ß-lakton-dialkälifémsó fentiekben leírt átalakításával analóg módon kezeljük. A harmadik eljárás szerint — mely a második eljárás változatát képezi — kétharmad mól-ekvivalens transz-akonitsavat kb. 2 mól-ekvivalens alkálifém-hidroxiddal — előnyösen kálium-hidroxiddal — reagáltatunk valamely oldószerben, majd kb. mól-ekvivalens alkálifém-hipoklorittal — előnyösen kálium-hipoklorittal — és kb. egyharmad mól-ekvivalens transz-akonitsavval hozzuk reakcióba és ily módon (+)-treo-klór-citromsav-trialkálifémsót kapunk. Oldószerként vizet vagy víznek kis szénatomszámú alkanolokkal képezett elegyét — előnyösen vizet — alkalmazhatunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen kb. —20 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. —10 C° és —5 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Az ily módon kapott tri-sót az első eljárásnál leírt módon (± )-treo-epoxi-akonitsav-mono-alkálifémsóvá alakítjuk. A negyedik eljárás szerint (± )-treo-epoxi-akonitsavat kb. ekvivalens mennyiségű alkálifém-hidroxiddal — előnyösen kálium-hidroxiddal — reagáltatunk valamely oldószerben (pl. vízben vagy víz és egy kis szénatomszámú alkanol elegyéhez), s ily módon a megfelelő monoalkálifémsóhoz — előnyösen kálium-sóhoz — jutunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; előnyösen kb. 5 C°-on dolgozhatunk. A kapott mono-sót a korábbi eljárásoknál ismertetett módon izoláljuk és tisztítjuk. A (+)-epoxi-akonitsav mono-alkálifémsót általában monohidrát alakjában izoláljuk. A (—)-treo-klór-citromsavat oly módon állíthatjuk elő, hogy (± )-treo-epoxi-akonitsav-monoalkálifémsót (±)-treo-epoxi-akonitsav keletkezése közben semlegesítünk, majd a kapott terméket (-f)-p-nitro-a-metil-benzil-aminnal ( + )-treo-epoxi-akonitsavvá rezolváljuk, majd a kapott terméket egy fentismertetett módszerrel (—)-treo-klór-citromsawá hasítjuk fel. A semlegesítést célszerűen oly módon végezhetjük el, hogy a monoalkálifémsót — előnyösen kálium-sót — erős savval oldószeres közegben reagáltatjuk. Savként ásványi savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, salétromsavat, perklórsavat vagy kénsavat), vagy szerves savakat (pl. metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluorecetsavat vagy triklórecetsavat) alkalmazhatunk. Oldószerként vizet, kis szénatomszámú alkanolokat, víz és kis szénatomszámú alkanolok elegyét és ketonokat (pl. acetont, metil-etil-ketont vagy dietilketont) alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen ásványi savval valamely ketonos oldószerben hajthatjuk végre. Különösen jelentős anorektikus hatással rendelkeznek az (la) képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik, különösen a (—)-treo-klór-citromsav és gyógyászatilag alkalmas sói; e vegyületek a hidroxi-citromsavnál és citromsavnál jobban csökkentik a takarmányfelhasználást. Külön ketrecekben elhelyezett 150—175 g súlyú nősténypatkányok 48 órán át nem kapnak táplálékot. Ezután az állatokat 5—13 napon át naponta 3 órán át 70% glükózt tartalmazó takarmánnyal etetjük. Ezután az állatok félórával a háromórás etetési időszak előtt orálisan a teszt-vegyület vizes oldatát kapják. Etetés után az etetőcsészéket lemérjük. A kontroli-csoport 31 állatból áll. A teszt-vegyülettel kezelt egyes csoportok 5—12 patkányból állnak. Az eredményeket az I. táblázat tartalmazza. Külön ketrecekben elhelyezett 130—150 g súlyú nősténypatkányok 48 órán át nem kapnak táplálékot. Ezután az állatokat 5—12 napon át naponta 3 órán át 70% glükózt tartalmazó takarmánnyal etetjük. Az állatoknak a teszt-vegyületet félórával az etetés előtt orálisan adjuk be. Az etetőcsészéket azonnal az etetés után lemérjük. A kontroli-csoport 5—10 állatból áll, míg a teszt-csoportok 4—6 állatból állnak. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
