179985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-alkilezett hidroxilamin származékok előállítására
3 179985 4 oxilaminszármazékot, ahol R4 és R5 jelentése az alábbiakban megadott, valamely (III) általános képletű vegyülettel — ahol Y és R6 jelentése az alábbiakban megadott — reagáltatunk, vagy valamely (IV) általános képletű O-alkilezett hidroxilamin-származékot — ahol R4, R5 és Y jelentése az alábbiakban megadott — valamely (V) általános képletű nukleofil vegyülettel — ahol R6 jelentése az alábbiakban megadott — reagáltatunk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol R4, R5 és R6 jelentése az alábbiakban meg/R4 adott — hidrolizáljuk és ily módon az =C. védő\R5 csoportot leszakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet adott esetben bázis formájában izoláljuk vagy valamely gyógyászatilag nem ártalmas sav segítségével savaddíciós sóvá alakítjuk. A fenti képletekben R4 jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1—2 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenil-csoport és R5 jelentése egyenes vagy elágazó 1—4 szénatomos alkilcsoport, R6 jelentése Xjelentésével azonos vagy a) általános képletű csoport, ahol R4 és R5 jelentése a fenti, Y jelentése b) képletű csoport vagy c) általános képletű csoport, ahol Z jelentése halogénatom, célszerűen klór, vagy brómatom vagy reakcióképes szulfonsav-észtercsoport. Az (I) általános képletű farmakológiai szempontból hatásos O-alkilhidroxil-amin-származékok szintézise oly módon is történhet, hogy valamely a 3-helyzetben szubsztituált 2-hidroxil-propil-csoportot tartalmazó vegyületet a hidroxilamin molekula oxigénatomjával kapcsoljuk össze. A műveletnél hidroximsav-alkilészterből, illetőleg 0-(2,3-epoxipropil)- vagy 0-(2-halogén-2-hidroxipropil)-hidroximsav-alkilészterből indulunk ki, amelyek a nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó hidroxilamin-származékok. A 176 533 lajstromszámü magyar szabadalmi leírástól eltérő új eljárást dolgoztunk ki. Azt tapasztaltuk, hogy az aminocsoport védelmére előnyösen alkalmazhatók az aldoxim- vagy ketoxim-csoportok is. Az eljárás során közbenső termékként olyan vegyületeket kapunk, ahol a 176 533 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás szerinti RsO-csoport R5'-csoporttal van helyettesítve. A jelen találmány szerinti eljárás tárgya az (I) általános képletű O-alkilezett hidroxilamin-származékok előállítása, ahol X, R1, R2 és R3 jelentése a fenti és ahol az X-csoportot egy —CH2—CH(OH)—CH2 képletű csoport beiktatásával a hidroxilamin oxigénatomjával kötjük össze. Az eljárást a 176 533 magyar szabadalmi leíráshoz hasonló módon végezzük, azzal az eltéréssel, hogy valamely (VII) általános képletű hidroxilaminszármazékot — ahol R4, R5' és T jelentése az alábbiakban megadott — valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol U és R6' jelentése az alábbiakban megadott — reagáltatunk, majd a kapott (IX) általános képletű közbenső termékről — ahol R4, R5' és R6’ jelentése az alábbiakban megadott — a R4—C—R5' védőcsoportot R4—C—R5’ vegyület formájában hidrolitikusan leszakítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisként izoláljuk vagy gyógyászatilag meg- 5 felelő savval savaddíciós sót állítunk elő. A fenti képletekben R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy adott esetben 1—2 szénatomos alkil- vagy alkoxi-csoporttal, vagy halogénatommal 1—3-szorosan szubsztitu- 10 ált fenil-csoport, R5' jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben 1—2 szénatomos alkilvagy alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal egyháromszor szubsztituált fenil-csoport. 15 R6' jelentése Xjelentésével azonos vagy valamely d) általános képletű csoport, ahol R4 és R5’ jelentése a fenti, T jelentése hidrogénatom abban az esetben, ha U jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy e) képletű 20 vagy f) általános képletű csoport, ahol a képletben Z jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom, vagy egy reakcióképes szulfonsavésztercsoport, U jelentése hidrogénatom abban az esetben, ha T je- 25 lentése hidrogénatomtól eltérő, vagy ej képletű vagy f) általános képletű csoport, ahol Z jelentése halogénatom, célszerűen klór- vagy brómatom vagy egy reakcióképes szulfonsav-észter-csoport. A találmány szerinti eljárás 1. megoldása szerint 30 valamely (X) általános képletű hidroxil-aminszármazékot — ahol R4 és R5' jelentése a fenti — valamely (VIII) általános képletű vegyülettel — ahol U és R6’ jelentése a fenti — reagáltatunk, azzal a feltétellel, hogy U jelentése hidrogénatomtól eltérő. 35 A találmány szerinti eljárás 2. élj árás változata szerint az első lépésben valamely (VII) általános képletű O-alkilezett hidroxilamin-származékot valamely (XI) általános képletű nukleofil-vegyülettel reagáltatunk — ahol R4, R5’, R6' és T jelentése a fenti — azzal a feltétellel, 40 hogy T jelentése hidrogénatomtól eltérő. Az X helyében O—NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek szintézise oly módon történik, hogy valamely (VIII) általános képletű kiindulási vegyületet egy (XI) általános képletű vegyülettel — ahol 45 R6' jelentése a nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó d) képletű csoport — reagáltatunk, amikoris a (XII) általános képletű közbenső termékhez jutunk. A (VII) általános képletű vegyületek közül célszerűen könnyen előállítható aldoxim és ketoxim vegyületeket, 50 így a benzaldoximot, illetőleg acetonoximot alkalmazzuk. A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületként, ahol U jelentése hidrogénatomtól eltérő, célszerűen a 2,3-epoxipropil-származékok jönnek szóba, amelyek 55 nagyrészt az irodalomból ismert vegyületek, vagy az irodalomból ismert megoldással előállíthatok. Például e vegyületek nyerhetők epihalogénhidrinekből, különösen epiklórhidrinből, továbbá a (XI) általános képletű vegyületek nukleofil származékaiból, valamely lúgos anyag 60 hozzáadásával. Kiindulási anyagként célszerűen alkalmazható valamely 2-propanolból származó Z—CH2—CH(OH)—CH2—R6 vegyület, amit elvileg a fentiekkel azonos módon állíthatunk elő. E műveletnél azonban bázikus kondenzálószerre nincs szükség. Ki- 65 indulási anyagként alkalmazhatunk epoxidokat, így 2
