179985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-alkilezett hidroxilamin származékok előállítására
5 179985 6 például epiklórhidrint, epibrómhidrint vagy 2,3-epoxipropil-benzolszulfonátot, -toluolszulfonátot, -4-brómbenzolszulfonátot vagy -metánszulfonátot. A (VII) általános képletű vegyületek közül, ahol T jelentése hidrogénatomtól eltérő, célszerűen az irodalomból ismert valamilyen 0-(2,3-epoxipropil)-oximot, mint például 0-(2,3-epoxipropil)-acetaldoximot, -benzaldoximot vagy -acetonoximot említjük meg. E vegyületeket a 2. eljárásváltozat szerint alkoholokkal, tiolokkal, fenolokkal, tiofenolokkal, aminokkal, vagy 5-tagü aromás nitrogéntartalmú heterociklusos (XI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. A (XI) általános képletű amin-származékok közül telített ciklusos vegyületekként célszerűen pirrolidin, 2.5- dimetilpirrolidin, piperidin, 2,6-dimetilpiperidin, 2,-2.6- tetrametilpiperidin, hexametilénimin, morfolin, tiamorflin, továbbá az adott esetben a 4-helyzetben szubsztituált piperazin jöhet szóba. Alkalmasaknak bizonyultak az alábbi 5-tagú aromás, adott esetben anellált gyűrűs nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületek is: mint pirrol, indol, pirazol, indazol, imidazol, benzimidazol, triazol, benztriazol, tetrazol, karbazol és xantin vagy teofilin. Az 1. eljárásváltozat szerint az alkilezési reakciót célszerűen közömbös oldószer jelenlétében 0 és 200 °C hőmérséklet között, célszerűen 50 °C és az oldószer forráspontjának hőmérséklete között végezzük. A művelethez valamely lúgos anyagot (például alkáli- vagy földalkálihidroxidot, -karbonátot, -hidridet és -alkoholátot vagy valamely szerves bázist, mint trietilamint, piridint, pikolint vagy kinolint) alkalmazhatunk. Lúgos anyag helyett alkalmazhatjuk a (XIII) általános képletű oxim-vegyületekből és a (XI) általános képletnek megfelelő alkoholokból, tiolokból, fenolokból, tiofenolokból vagy nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületekből és az ezekből előállított alkáli- vagy földalkáli sókat is. A reakcióidő 1 óra és néhány nap között változhat. A reakcióhoz közömbös oldószerként alkalmazhatunk vízmentes alkoholt, például metanolt, etanolt, propanolt, butanolt vagy izobutanolt; valamely étert, mint dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilén-glikol-dimetiléter; valamely szénhidrogént, mint ciklohexánt, petrolétert, benzolt, toluolt vagy xilolt; halogénezett szénhidrogént, mint diklórmetánt, kloroformot, széntetrakloridot vagy klórbenzolt; aprotonos oldószert, mint dimetilformamidot, dimetilacetamidot, N-metilpirrolidont, tetrametilkarbamidot, hexametil-foszforsav-triamidot, dimetilszulfoxidot vagy acetonitrilt, továbbá a fenti oldószerekelegyét. A (X) általános képletű hidroxilamin-származékoknak az U—R6' általános képletű epoxidokkal való reakcióját, amelyet az 1. eljárásváltozat szerint hajtunk végre, továbbá a H—R6' általános képletű tiol-, fenol-, tiofenil- és nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos vegyületeknek a (VII) általános képletű oxirán-vegyületekkel való reakcióját, amelyet a 2. eljárásváltozat szerint végzünk, célszerű dimetilformamidban eszközölni. A reakcióhoz katalizátorként trietilamint alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete célszerűen 50 és 100 °C között van. A reakcióban részt vevő vegyületeket ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, vagy az alkilező szer kevés feleslegét reagáltatjuk. Ezzel szemben a (X) általános képletű vegyületeknek a (VIII) általános képletű 2-propanol-vegyületekkel való alkilezési reakcióját célszerűen alkáli- vagy földalkálioximátok segítségével alkoholos oldatban a forrós hőmérsékletén végezzük. A (VII) általános képletű oxirán-vegyületek aminolízisét, amely művelethez a (XI) általános képletű aminvegyületeket használjuk fel (2. eljárásváltozat szerint) célszerűen 1—5 óra hosszat tartó magas forráspontú alkoholok, mint például n-propanol vagy izopropanol, jelenlétében végzett főzéssel hajtjuk végre anélkül, hogy további bázikus anyagot adnánk az elegyhez. A primer aminok esetében az amin vegyületeket a sztöchimetrikus mennyiségre számítva négyszeres fölöslegben alkalmazzuk. A (IX) és (XII) általános képletű közbenső vegyületek elkülönítése általában nem szükséges. E vegyületeket az 1. vagy 2. eljárásváltozattal állítjuk elő és előállításuk után a védőcsoportokat hidrolízissel eltávolítjuk. A kapott vegyületeket kívánt esetben frakcionált vákuumdesztillációval vagy egyes esetekben átkristályosítással tisztíthatjuk. A hidrolitikus kezelést célszerűen savanyú közegben vizes, víz—alkohol vagy víz—éter oldatban 0 és 120 °C, célszerűen 60—110 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő általában néhány perc és néhány óra között van. Különösen alkalmas híg ásványi savak, mint sósav vagy kénsav alkalmazása. A találmány szerinti eljárással előállított termékek izolálását stabil bázisok formájában vagy célszerűen nemártalmas savaddíciós sók formájában végezzük. Erre a célra alkalmas savak közül említjük meg a hidrogénhalogenideket, így sósavat, ezenkívül kénsav, foszforsav, ecetsav, tejsav, maleinsav, fumársav, oxálsav, szőlősav, citromsav, glukonsav, p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav és ciklohexilamidoszulfonsav segítségével képezhetünk savaddíciós sókat. Az (I) általános képletű vegyületek a 2-propanolszerkezetük alapján aszimmetriás szénatommal rendelkeznek és ennek következtében a vegyületek optikailag aktív D- vagy L-formában fordulhatnak elő. A találmány szerinti vegyületekhez tartoznak az előállított vegyületek enantiomer formái vagy ezek racém keverékei is. A tiszta antipodok előállítását oly módon végezhetjük, hogy az 1. és 2. eljárásváltozathoz az enantiomer kiindulási termékeket használjuk fel, vagy pedig a fenti eljárásváltozatokkal előállított racém elegyet ismert módon frakcionált kristályosítással különítjük el; ehhez valamely optikailag aktív sav savaddíciós sóját használjuk fel. A találmány szerint előállított új (I) általános képletű hidroxilamin vegyületek és e vegyületek fiziológiásán megfelelő savaddíciós sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Az X szubsztituens szerkezetétől függően a vegyületek vérnyomáscsökkentő, görcsoldó, bronchusgörcsoldó, analgetikus, antiflogisztikus, epehajtó, húgysavcsökkentő, antihelmintikus és antimikotikus hatást mutatnak fel. Egyidejűleg e vegyületek további gyógyszerek előállításához szolgálhatnak kiindulási anyagként, így például e vegyületekből kiindulva állíthatók elő a szubsztituált 0-(2-hidroxipropil-aldoxim-vegyületek. E vegyületeket 2-formil-5-nitroimidazol vagy 2-formil-5- -nitrofurán segítségével a 176 533 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állítjuk elő. Továbbá e vegyületek felhasználhatók a német szövet5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
