179983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazol- származékok előállítására
3 179983 4 hat- vagy héttagú telített monociklusos heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben egy további öxigéftvagy nitrogén-heteroatomot is tartalmazhat, és a további nitrogén-heteroatomhoz adott esetben szubsztituensként rövidszénláncú alkil-csoport kapcsolódhat, továbbá a felsorolt vegyületek savaddíciós sói. Az (I) általános képletű nitroimidazol-származékok különösen előnyös csoportját képezik azok a vegyülete k, amelyekben R1 és R2 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy hattagú monociklusos heterociklusos csoportot alkot, amely adott esetben egy további oxigén-heteroatomot vagy egy adott esetben rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált nitrogén-heteroatomot is tartalmazhat, valamint e vegyületek savaddíciós sói. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek közül példaként a következőket soroljuk fel: 2-nitro-a-(piperidino)-metil-l-imidazol-etanol, a-(morfolino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanol, a-(4-metil-piperazino)-metil-2-nitro-l -imidazol-etanol, 2-nitro-a-(pirrolidino)-metil-l-imidazol-etanol, a-(dietilamino)-metil-2-nitro-1 -imidazol-etanol, a-[di-(2-hidroxi-etil)-amino]-metil-2-nitro-1 -imidazol-etanol, a-(terc-butilamino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanol, a-(benzilamino)-metil-2-nitro-1 -imidazol-etanol, a-[(4-metoxi-fenil)-amino]-metil-2-nitro-1 -imidazol-etanol, a-(dimetilamino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanol, a-(hexahidro-lH-azepino)-metil-2-nitro-l-imidazoI-etanol, 4-[2-hidroxi-3-(2-nitro-l-imidazolil)-propilamino]-2,2,6,6-tetrametil-piperidin-N-oxid, a-[(2,2,6,6-tetrametil-4-piperidinil)-amino]-metil-2- -nitro-1 -imidazol-etanol, a-(ciklohexilamino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanol, a-(diciklohexilamino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanol és l-[2-hidroxi-3-(2-nitro-l-imidazolil)-propil]-3- -pirrolidinol. Az (I) általános képletű nitroimidazol-származékokat és savaddíciós sóikat a találmány értelmében a következő módszerekkel állíthatjuk elő: a) a (II) képletű epoxidot egy (III) általános képletű aminnal — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — reagált ttjuk vagy b) a (IV) képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (V) képletű epoxiddal — ahol R10 és R20jelentése megegyezik R1 és R2 jelentésével, azonban R10 csak hidrogénatomtól eltérő csoport lehet — reagáltatjuk vagy c) valamely (VI) általános képletű halogénhidrint — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent — egy (III) általános képletű aminnal — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká alakítjuk. Az a) eljárásváltozat szerint a (II) képletű epoxidot közömbös szerves oldószer jelenlétében reagáltathatjuk a (III) általános képletű aminokkal, a reakciót azonban oldószermentes közegben is végrehajthatjuk. Közömbös szerves oldószerekként például rövidszénláncú alkanolokat (így metanolt vagy etanolt), dimetilformamidot vagy dimetilacetamidot használhatunk fel. Az oldószer szerepét a (III) általános képletű amin fölöslege is betöltheti. A reakció hőmérséklete és nyomása nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, vagy megnövelt hőmérsékleteken és/vagy nyomáson egyaránt végrehajthatjuk. A reakciót előnyösen atmoszferikus nyomáson, körülbelül 50 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezzük. Ab) eljárásváltozat során a (IV) képletű vegyületet (azomicin) bázis jelenlétében kondenzáljuk (V) általános képletű epoxidokkal. A bázist előnyösen katalitikus mennyiségben használjuk fel, a reakcióelegyhez azonban nagyobb mennyiségű bázist is adhatunk. Bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat (például nátriumvagy káliumkarbonátot) használunk fel, azonban egyéb bázisokat, például alkálifém-hidroxidokat (így nátriumhidroxidot vagy káliumhidroxidot) is alkalmazhatunk. A kondenzációt célszerűen egy közömbös szerves oldószer, például egy rövidszénláncú alkanol (így metanol vagy etanol) jelenlétében hajtjuk végre. A kondenzációt szobahőmérsékleten és megnövelt nyomáson is végrehajthatjuk, előnyösen azonban atmoszferikus nyomáson és megnövelt hőmérsékleten (célszerűen az elegy forráspontján) végezzük a reakciót. Ac) eljárásváltozat során a (VI) általános képletű halogénhidrineket célszerűen legalább mólekvivalensnyi mennyiségű (III) általános képletű aminokkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer, például egy alkálifém-karbonát (így nátriumkarbonát vagy káliumkarbonát) vagy egy tercier szerves amin (így piridin) jelenlétében hajtjuk végre. A legelőnyösebb módszer szerint savmegkötőszerként a (III) általános képletű amin fölöslegét alkalmazzuk. Egy kiemelkedően előnyös eljárásváltozatban 1 mól (VI) általános képletű halogénhidrinre vonatkoztatva 2 mól (III) általános képletű amint használunk fel. A reakciót célszerűen egy közömbös szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (így metanolban vagy etanolban) hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete és nyomása nem döntő jelentőségű tényező. A reakciót szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson, valamint megnövelt hőmérsékleteken és nyomáson egyaránt végrehajthatjuk. Egy előnyös módszer szerint a reakciót megnövelt hőmérsékleten — célszerűen a reakcióelegy forráspontján —, atmoszferikus nyomáson végezzük. (VI) általános képletű halogénhidrinként előnyösen a megfelelő klórhidrint használjuk fel. Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen savakkal, például hidrogénhalogenidekkel (így sósavval, hidrogénbromiddal), kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval, továbbá szerves savakkal, például ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, almasavval, fumársawal, borostyánkősavval, metánszulfonsavval vagy p-toluolszulfonsawal reagáltatva savaddíciós sóikká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül kiemelkedően előnyösek a gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók, köztük elsősorban a hidrokloridok. A gyógyászati célokra alkalmatlan sókat bázissal kezelve, majd megfelelő savakkal reagáltatva alakíthatjuk át gyógyászati célokra alkalmas savaddíciós sókká. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált (II)—(VI) általános képletű vegyületek ismert anyagok. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sói radioszenzibilizáló anyagokként használhatók fel a gyógyászatban hipoxiás sejtek sugárérzékenységének fokozására. E vegyületek a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
