179983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitroimidazol- származékok előállítására
5 179983 gyógyászatban elsősorban a hipoxiás daganatsejtek sugárkezelése során használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik hipoxiás sejtekkel szemben kifejtett radioszenzibilizáló hatását in vitro körülmények között, hipoxiás kínai hörcsög V79-sej teken mutattuk ki Adams és munkatársai módszerével [Radiation Research 67, 9—20 (1976)]. E kísérletek szerint például a 2-nitro-a-(piperidino)-metil-l-imidazol-etanol-hidroklorid és az a-(benzilamino)-metil-2-nitro-1 -imidazol-etanol-hidroklorid, az új (I) általános képletű vegyületek két jellegzetes képviselője, 30 fxmól, illetve 40 ;imól koncentrációban 1,6-szeres érzékenység-fokozódást idéz elő. Amennyiben ugyanezt az érzékenység-fokozódást mizonidazollal vagy metronidazollal (két ismert nitroimidazol-származékkal) kívánjuk kiváltani, ezeket az ismert vegyületeket 300 p.mól, illetve 4000 v.mól koncentrációban kell adagolnunk. Az (I) általános képletű vegyületek hipoxiás körülmények között szignifikáns radioszenzibilizáló hatást fejtenek ki, oxiás körülmények között azonban ilyen hatást nem mutatnak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát a hipoxiás sejtek radioszenzibilizálása terén specifikus hatást fejtenek ki. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: Teszt-vegyület példaszáma ER = 1,6 kifejtéséhez szükséges koncentráció (izmól) 1 130 2 70 3 28 4 400 5 200 6 800 7 250 8 60 9 1300 10 150 11 120 12 90 13 2000 14 100 15 120 16 170 Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat továbbá protozoák (elsősorban Trichomonas vaginalis) által kiváltott fertőzések kezelésére használhatjuk fel. A találmány szerint előállított új vegyületeket enterális (például orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas, közömbös szerves vagy szervetlen hordozóanyagokkal, például vízzel, zselatinnal, arabgumival, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, polialkilénglikolokkal vagy vazelinnel elegyítve közvetlen vagy nyújtott hatóanyagfelszabadulással rendelkező gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények szilárd kompozíciók (például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák), félig szilárd kompozíciók (például krémek) vagy folyékony kompozíciók (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. Kívánt esetben a kompozíciókat sterilizálhatjuk és/vagy a kompozíciókhoz egyéb segédanyagokat, például konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is adhatunk. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények adott esetben egyéb gyógyhatású anyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményeket szakember számára ismert módon állítjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit a megfelelő, gyógyászati célokra alkalmas, közömbös, szilárd vagy folyékony hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze, és a keveréket adott esetben különleges galenikus formára hozzuk. A találmány szerint előállított új vegyületeket radioszenzibilizáló hatás előidézése céljából orális úton, napi körülbelül 20—60 mg/testsúlykg dózisban adagoljuk. A napi dózis általában nem haladhatja meg a körülbelül 200 mg/kg-os határértéket. Amennyiben az új vegyületeket protozoás fertőzések kezelésére kívánjuk alkalmazni, a vegyületeket orális adagolás esetén körülbelül 20—60 mg/testsúlykg dózisban adhatjuk be. Nyilvánvaló azonban, hogy a fent ismertetett napi dózisértékek az egyéni körülményektől függően át is léphetők. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa a) 5,1 g l-(2,3-epoxi-propil)-2-nitro-imidazol, 3,3 g díetilamin és 100 ml metanol elegyét 12—18 órán át viszszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a kapott 8,1 g halványbarna maradékot 25 ml forró etanolban oldjuk. Az oldatot faszénnel derítjük és szűrjük. A szűrletből kikristályosítjuk a terméket. 5,2 g (72%) a-(dietilamino)-metil-2- -nitro-1 -imidazol-etanolt kapunk halványsárga, 92 — 93 C°-on olvadó kristályok formájában. b) 3,6 g a-(dietilamino)-metil-2-nitro-l-imidazol-etanolt minimális mennyiségű meleg etanolban oldunk, és az oldathoz kis fölöslegben vett vízmentes éteres sósavoldatot adunk. Az elegy lehűtése és a termék kikristályosítása után kapott 4,0 g krémszínű hidrokloridot körülbelül 40 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot faszénnel derítjük, szűrjük, és a szűrlethez szükség esetén a kristályosodás megindítása érdekében néhány ml vízmentes dietilétert adunk. 4,0 g a-(dietiIamino)-metil-2- -nitro-l-imidazol-etanol-hidrokloridot kapunk 145— 146 C°-on bomló, enyhén krémszínű kristályok formájában. 2. példa a) Az 1. példa a) lépésében ismertetett eljárással, 79%-os hozammal 2-nitro-«-(pirrolidino)-metil-l-imidazol-etanolt állítunk elő. A termék izopropanolos átkristályosítás után 83—85 C°-on olvadó halványsárga kristályokat képez. b) A kapott terméket az 1. példa b) lépésében ismertetett módon hidrokloridjává alakítjuk. A halvány krémszínű, 158—159 C°-on bomlás közben olvadó 2-nitro-a-(pirrolidino)-metil-l-imidazol-etanol-hidrokloridot 87%-os hozammal kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 •10 45 50 55 60 65 3
