179982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalkán- és azacikloalkán- származékok előállítására
179982 12 3-acetoxi-l-(3-fenil-propil)-3-[2-(a-fenil-4-etoxi-tolil)]-pirrolidin, l-(3-feniletil)-4-[2-(a-fenil)-tolil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin, l-fenoxikarbonil-4-[2-(a-fenil)-4-terc-butil-tolil]-piperidin. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 11 1. példa 18,5 g 2-bróm-difenil-metánt 70 ml tetrahidrofurán és 18 ml vízmentes hexán elegyében oldunk és ehhez az oldathoz —40 °C hőmérsékleten, keverés közben, 20 perc alatt hozzáadunk 38 ml hexános 2,2 mólos n-butil-lítium-oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet még további 50 percig keverjük, majd ugyancsak keverés közben, az említett alacsony hőmérsékleten, 25 perc alatt hozzáadjuk 8,84 g l-metil-4-piperidon 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet még 1,5 óra hosszat keverjük —40 °C-on, majd 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet jéggel történő hűtés közben 25 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A kapott szuszpenziót 200 ml víz és 500 ml hexán hozzáadásával hígítjuk, élénken rázzuk, majd a vizes fázist elkülönítjük és a szerves oldószeres fázist 200 ml vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szívatással leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot hexánnal mossuk és megszárítjuk. Toluolból történő átkristályosítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt, amely 163—165 °C-on olvad. Kitermelés: 58%. Elemzés a C19H23NO képlet alapján: számított: C 81,08%; H8,25%; N4,98%; talált: C 80,91%; H8,10%; N 4,90%. 2. példa Az 1. példában leírt módon dolgozva 2-bróm-4'-metoxi-difenil-metánt l-metil-4-piperidonnal reagáltatunk. A kapott nyers terméket izopropanolból átkristályosítva l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt kapunk, amely 142—144 °C-on olvad. Kitermelés: 25%. Elemzés a C20H25NO2 képlet alapján: számított : C 77,14% ; H 8,09% ; N 4,28% ; talált: C 76,86%; H 8,15%; N 4,48%. 3. példa Az 1. példában leírt eljárással 2-bróm-4'-fluor-difenil- metánt l-metil-4-piperidonnal reagáltatunk. Hexánból történő átkristályosítás után l-metil-4-{2-[«-(4-fluor-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt kapunk, amely 142— 144 °C-on olvad. Kitermelés: 29%. Elemzés a C19H22FNO képlet alapján: számított : C 76,22% ; H 7,41 % ; N 4,68% ; talált: C 76,14%; H 7,44%; N 4,71%. 4. példa Az 1. példában leírt eljárással 2-bróm-2'-fluor-4'-metil-difenil-metánt l-metil-4-piperidonnal reagáltatunk. Benzol és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 157—159 °C-on olvadó l-metil-4-{2-[a-(2-fluor-4- -metil-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt kapunk. Kitermelés: 76%. Elemzés a C20H24FNO képlet alapján: számított : C 76,64% ; H 7,68% ; N 4,47% ; talált: C 76,62%; H7,84%; N 4,45%. 5. példa Az 1. példában leírt eljárással 2-bróm-dífenil-metánt l-(2-feniletil)-4-piperidonnal reagáltatunk. Ily módon 1 -(2-feniletil)-4-[2-(a-fenil)-tolil]-4-piperidinolt kapunk, amely toluolból történő átkristályosítás után 135— 138 °C-on olvad. Kitermelés: 46%. Elemzés a C26H29NO képlet alapján: számított: C 85,04%; H7,88%; N 3,77%; talált: C 84,14%; H8,05%; N 3,75%. 6. példa Az 1. példában leírt eljárással 2'-bróm-2,5-difluor-difenil-metánt l-metil-4-piperidonnal reagáltatunk. Ily módon l-metil-4-{2-[a-(2,5-difluor-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt kapunk, amely aceton és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 150—152 °C-on olvad. Kitermelés: 65%. Elemzés a CI9H21F2NO képlet alapján: számított: C 71,89%; H6,67%; N4,41%; talált: C 71,72%; H6,80%; N 4,47%. 7. példa 5,0 g 2-bróm-2'-fluor-4'-metil-difenil-metánt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —60 °C hőmérsékletre hűtjük le és ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 9 ml (2,4 mólos) n-butil-lítium oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet 30 percig keverjük, majd — mialatt a hőmérsékletet továbbra is -60 °C-on tartjuk — hozzácsepegtetjük 3,41 g 1-benzil-4-piperidon 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig tartjuk —60 °C hőmérsékleten, majd 400 ml jéggel hűtött vízbe öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres kivonatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot hidrokloriddá alakítjuk. A kapott sót szűréssel elkülönítjük és kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott fehér szilárd maradékot metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 1-benzil-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-4-piperidinol-hidroklorid 216—218 °C-on olvad. Kitermelés: 38%. Elemzés a C26H28FNO.HCl képlet alapján: számított: C 73,31%; H6,86%; N 3,29%; talált: C 73,12%; H6,93%; N 3,06%. 8. példa 5,6 g 2'-bróm-2,5-difluor-difenil-metánt 18 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —50 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 14 ml n-butil-lítium-oldatot, miközben az elegy hőmérsékletét 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
