179982. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azacikloalkán- és azacikloalkán- származékok előállítására
13 179982 14 —50 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet —60 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,5 g l-benzil-3-pirrolidon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet továbbra is a megadott alacsony hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jeget adunk hozzá és a kapott elegyet 200—200 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és 120 ml n sósavoldattal rázzuk. Olajos maradékot kapunk; az éteres és a vizes réteget gondosan elválasztjuk és az olajos maradékot híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot elkülönítjük, szárítjuk, majd éteres hidrogén-bromidoldatot adunk hozzá. így kristályos sót kapunk, ezt metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott l-benzil-3-{2-[«-(2,5-difluor-fenil)-tolil]}-3-pirrolidinol-hidrobromid 203—205 °C-on olvad. Kitermelés: 52%. Elemzés a C24H23F2NO.HBr képlet alapján: számított : C 62,59% ; H 5,25% ; N 3,04% ; talált: C 62,51%; H 5,39%; N 3,05%. 9. példa A 8. példában leírt eljárással dolgozunk, azonban l-benzil-4-piperidont alkalmazunk l-benzil-3-pirrolidon helyett. Ily módon termékként l-benzil-4-{2-[a-(2,5- -difluor-fenil)-tolil]}-4-piperidinol-hidrobromidot kapunk, amely 143—146 °C-on olvad. Kitermelés: 61%. Elemzés a C25H25F2NO.HBr képlet alapján: számított: C 63,30%; H 5,52%; N 2,95%; Br 16,84%; talált: C 63,28%; H5,64%; N3,01%; Br 16,82%. 10. példa 5,6 g 2-bróm-2'-fluor-4'-metil-difenil-metánt 15 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz —50 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 11 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot, miközben az elegy hőmérsékletét —50 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet —60 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 3,5 g l-benzil-3-pirrolidon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a keverést ugyanezen az alacsony hőmérsékleten még 30 percig folytatjuk, majd jeget adunk az elegyhez, azután 200—200 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, n sósavoldat feleslegével élénken összerázzuk; olajos maradékot kapunk, amely állás közben lassan megszilárdul. Ezt a szilárd terméket metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk: piszkosfehér prizmák alakjában kapjuk az l-benzil-3-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-3-pirrolidinol-hidrokloridot, amely 292— 294 °C-on olvad. Kitermelés: 46%. Elemzés a C25H26FNO.HC1 képlet alapján: számított : C 72,90% ; H 6,60% ; N 3,40% ; Cl 8,60%; talált: C 72,64%; H6,77%; N3,35%; Cl 8,44%. 11. példa A 10. példában leírt eljárással dolgozunk, az ott említett l-benzil-3-pirrolidon helyett azonban egyenértékű mennyiségű 1 -(2-feniletil)-4-piperidont alkalmazunk. Ily módon fehér por alakú termék alakjában kapjuk az l-feniletil-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-4-piperidinol-hidrokloridot, amely 262—263 °C-on olvad. Kitermelés: 38%. Elemzés a C27H3,,FNO.HCl képlet alapján: számított: C 73,70%; H7,10%; N 3,18%; Cl 8,06%; talált: C 73,49%; H 7,21 %J N 3,00%; Cl 8,15%. 12. példa 18,5 g 2-bróm-difenil-metánt 70 ml tetrahidrofurán és 18 ml hexán elegyében oldunk, majd az oldathoz —50 °C hőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt hozzáadunk 40 ml 2,2 mólos n-butil-lítium-oldatot (hexánban). A hozzáadás befejezése után az elegyet —50 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd további 30 perc alatt hozzáadjuk 14,8 g l-benzil-4-piperidon 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejeztével az elegyet —50 °C hőmérsékleten még további 60 percig keverjük, majd —30 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ekkor hozzáöntünk 40 ml vizet. A reakcióelegyet ezután 400 ml vízzel és 500 ml hexánnal hígítjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük a vizes fázistól, vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot benzollal azeotrópos desztilláció útján szárítjuk. A kapott olajszerű terméket egyenlő térfogatú hexánnal hígítjuk és ezt az elegyet 2 óra hosszat 5 °C hőmérsékleten tartjuk. A felső fázist dekantálással eltávolítjuk és ezt a hexános mosási műveletet még kétszer megismételjük. A végül így kapott alsó fázist 50 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd 5%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. Sötét olajszerű anyag válik ki felső fázisként. Ezt a kétfázisú elegyet 75—75 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, a kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel, majd 5%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt éterben oldjuk és hidroklorid alakjában leválasztjuk a terméket. A kapott sót vákuumban, szobahőmérsékleten megszárítjuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. Gyengén barnás színű kristályok alakjában kapjuk az l-benzil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol-hidrokloridot, amely 190— 191 °C-on olvad. Kitermelés: 13%. Elemzés a C25H27NO. HC1 képlet alapján : számított: C 76,21%; H 7,18%; N 3,56%; Cl 9,00%; talált: C 76,22%; H7,24%; N3,74%; Cl 8,82%. 13. példa A 12. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett l-benzil-4-piperidon helyett egyenértékű mennyiségű l-benzil-3-pirrolidont alkalmazunk. Ily módon ter5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
