179980. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített szteroid-spiro- oxazolidinon- származékok előállítására

5

179980

6

Antimineralokortikoid hatás vizsgálata patkányokon Kagawa szerint

A vegyület neve

Dózis» [ig/állat, per os

N

Vizelet, Na+ X10 log K+

2,2-Dimetil-3-oxo-ösztr-4-én-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

480

14

1,08

2,2-Dimetil-3-oxo-4-androsztén-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]

480

8

1,07

2,2-Dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]

480

8

1,66

13 ß-Etil-2,2-dimetil-3-oxo-gona-4,9(10),l 1 -trién-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

480

8

1,18

13 ß-Etil-4,4-dimetil-3-oxo-gon-5-6n-17[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

480

6

1,26

13 ß-Etil-2,2,4,4-tetrametiI-3-oxo-gon-5-0n-l 7[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

480

8

1,10

DOCA

28

0,78

Spironolacton

480

21

1,21

Megjegyzés: Minden kísérleti állat 12,5 jxg/állat s. c. DOCA adagolásban részesült. N=állatszám

[R. I. Dorfman, D. F. Stevens: Endocrinology 67, 25 394 (I960)] vizsgáltuk.

Infantilis, 50 g súlyú kasztrált hím patkányokat 7 napon át naponta 50 p.g/állat s. c. dózisban tesztoszteronpropionáttal (továbbiakban T. P.) kezeltünk. A vizsgálandó anyagokat s. c. 1 mg/állat dózisban a T. P.-tal 30 egyidejűleg adtuk.

A kezelés 8. napján az állatokat leöltük, és a prosztata ventrális lebenyének súlyát, valamint a vesicula seminalis mirigy súlyát tisztítás után torziós mérlegen mértük. 35

(Ismeretes, hogy a járulékos nemi mirigyek súlynövekedését az antiandrogén hatású anyagok csökkentik.

A gátló hatás mértéke %-ban adható meg, ha a T. P.-tal stimulált mirigyek súlynövekedését 100%-nak vesszük.)

Vizsgálataink szerint a Spironolacton 7 napos keze- 40 lésben 0,5 és 1,0 mg/nap/állat dózisban 35%, illetve 45% gátlást okoz, ha a ventrális prosztata súlynövekedésének gátlását; valamint 38%, illetve 54% gátlást okoz, ha a vesicula seminalis súlynövekedésének gátlását vesszük tekintetbe. Ezzel szemben a 2,2-dimetil-3-oxo-androsz- 45 ta-4,6-dién-l 7[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)] és a 13 ß-etil-2,2-dimetil-3-oxo-gona-4,9(10),l l-trién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] 1 mg/állat/nap dózisban antiandrogén hatást nem mutat.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 50 gesztagén hatását C. Clauberg módszere szerint [C. Clauberg: Zentralblatt Gynaekol. 54, 2757 (1939)] vizsgáltuk.

Infantilis nőstény újzélandi nyulakat 5 napon át napi 5 p.g ösztradiollal s. c. kezeltünk, majd ezt követően 55 5 napon át az állatok ugyancsak s. c. kapták a vizsgálati anyagot. Az uterusnak mindkét szarvából két különböző magasságból vett mintákat szövettani feldolgozás után McPhail szerint értékeltük.

A Spironolacton 5x1 mg/kg dózisban enyhe (McPH. 60 index: 0,3), 5x5 mg/kg dózisban már jelentős (McPH. index: 2,0) gesztagén hatást okozott.

A 2,2-dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-l 7[S-spiro-5 '-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)] és a 13ß-etil-2,2-dimetil-3- -oxo-gona-4,9(10),l l-trién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-me- 65

til-oxazolidin)] a fenti dózisokban és kísérletben inaktívnak bizonyult.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa

2,2-Dimetil-3-oxo-4-androsztén-17[S-spiro-5'-(2'-oxo- 3 '-metil-oxazolidin)]

4 g 3-oxo-4-androsztén-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-metil-oxazolidin)]-t 25 ml tetrahidrofurán és 12,5 ml metiljodid elegyében oldunk. Az oldatot —60 °C-ra hűtjük. Nitrogén-atmoszférában, keverés közben 6 g kálium-terc-butilát 30 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját adjuk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen — 60 °C fölé. A reakcióelegyet ezután egy órán át —60 °C-on keverjük, majd 600 ml jeges vízre öntjük. A terméket diklórmetánnal extraháljuk, majd az oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etilacetátból átkristályosítva 2,34 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 188—190 °C.

[aj“: +8,05° (c=0,5, kloroform);

UV X®°H: 239 nm (E=15 000).

2. példa

2,2-Dimetil-3-oxo-androszta-4,6-dién-17[S-spiro-5'-(2'-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]

AJ módszer

4,76 g, az 1. példa szerint előállított, 2,2-dimetil-3- -oxo-4-androsztén-17[S-spiro-5 '-(2 '-oxo-3 '-metil-oxazolidin)]-t 90 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 3,16 g klóranilt és katalitikus mennyiségű (kb. 20 mg) p-1 oluolszulfonsavat adunk, majd 15 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson egy-3