179973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-2H- pirrolo [3,4-g] kinolin származékok előállítására
3 179973 szerint állítjuk elő. Az I. reakcióvázlatban kényelmi okokból csak egy sztereoizofnert tüntetünk fel, de gondolnunk kell rá, hogy minden oktahidropirrolo[3,4-g]kinolin racemátként van jelen. Az I. reakcióvázlatban Z—CO acilvédőcsoportot jelent, melyben Z 1—3 szénatomszámú alkil-, 2—3 szénatomszámú alkenil-, 2—3 szénatomszámú alkinil-, 5—6 szénatomszámú cikloalkil-, fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituáló csoport metil-, metoxicsoport, klóratom vagy hasonló lehet, a fenilgyűrű bármely helyzetében. Z—CO csoportként például az acetil-, benzoil-, p-toluil-, o-klór-benzoil- vagy m-metoxi-benzoil-csoport jön tekintetbe. Az I. reakcióvázlatban a VIII általános képletű vegyület előállítására használható dimetil-formamid-acetálok (CH3)2N—CH—(OZ")2 általános képletűek, ahol Z" 1—8 szénatomszámú alkil-, 5—6 szénatomszámú cikloalkil-, 3—4 szénatomszámú alkenil-, 3—4 szénatomszámú alkinilcsoportot jelent. Előnyben részesítjük a dimetil-formamid kereskedelmileg kapható acetáljainak használatát, azaz a dimetil-, dietil-, diízopropil-, dibutil-, diciklohexil-, dipropil- vagy dineopentil-acetált. Az I. reakcióvázlat szerint 4-acil-oxi-ciklohexanont (II) [előállítva E. R. H. Jones és F. Sondheimer, J. Chem. Soc. 615 (1949) szerint] pirrolidinnel reagáltatva sav-katalizátor jelenlétében 4-aciloxi-ciklohexanon pirrolidin-enamint kapunk. Az enamint akril-amiddal reagáltatva dl-6-acil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(lH)-kinolin-on és d!-6-acil-oxi-3,4,4a,5,6,7-hexahidro-2(lH)-kinolin-on (III) keverékét kapjuk, ahol a pontozott vonal a kettőskötés alternatív helyeit jelzi. Ezután a savas nitrogénatomot (savas, mert a karbonilcsoporthoz képest alfa-helyzetű) R2X általános képletű alkil-halogeniddel — ahol R2 jelentése a fenti és X halogén-, mint klór-, bróm- vagy jódatomot jelent — alkilezzük NaH jelenlétében és így dl-l-(l—3 szénatomszámú)alkil-6-acil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(lH)-kinolinból és e vegyület A8-izomerjéből álló keveréket (IV) kapunk. A (IV) vegyületet LiAlHrdel vagy más alkalmas fémorganikus redukálószerrel redukálva dl-1- -(1—3szénatomszámú)alkil-6-hidroxi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokinolinból és ennek A8-izomerjéből álló keveréket kapunk. E reakciókeverékben olyan körülményekről gondoskodunk, amelyek között a C—6 helyzetű acil-oxi-csoport hidroxilcsoporttá hidrogenolizálódik. A dl-(1—3 szénatomszámú)alkil-6-hidroxi-oktahidrokinolin keveréket ezután sósavas kezeléssel anamin-hidrokloriddá alakítjuk át és ezt a sót azután NaCNBH3-del transz-dl-l-(l—-3 szénatomszámú)alkil-6-hidroxi-dekahidrokinolinná (VI) redukáljuk. Ezután a transz-dl-l-(l—3 szénatomszámú alkil-6-hidroxi-dekahidrokinolint (VI) előnyösen ecetsavban Cr03-dal oxidálva a megfelelő 6-oxovegyülethez (VII) jutunk. Zavyalof és munkatársai módszerét [Chemical Abstracts 80, 59 815z (1974), Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Kkim. 2572—7 (1973)] alkalmazva a 6-oxovegyületet (VII) dimetil-formamid-dimetil-acetállal reagáltatjuk és így 7-dimetil-amino-metilén-6-oxo-származékot (VIII) kapunk. E származékot kálium-glicináttal reagáltatva és a képződött közbenső terméket éCetsavanhidriddel reagáltatva triciklusos származékot, transz-dl-2-acetil-5-(l—3 szénatomszámú alkil)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo-[3,4-g]kinoIint (IX) állítunk elő. Az N—2 helyzetű acetilcsoportot bázissal eltávolítva dopamin-agonista (X) vegyületet kapunk, ha R2 1—3 szénatomszámú alkil-csoportot jelent. A találmány további ismertetésére szolgálnak a következő példák : 4 Kiindulási anyagok 1. példa transz-dl-2-Acetil-5-metil-4,4a,5,6,7,8,8a,9-oktahidro-2H-pirrolo[3,4-g]kinolin előállítása 52 g 4-benzoil-oxi-ciklohexanonhoz 30 ml pirrolidint, néhány p-toluolszulfonsav-monohidrát kristályt és 1000 ml benzolt adunk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában, Dean-Stark vízleválasztóval ellátott készülékben 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és az oldószert és egyéb illékony anyagokat vákuumban lepároljuk. A képződött 4-benzoil-oxi-ciklohexanon-pírrolidin-enamint tartalmazó maradékot további tisztítás nélkül 1000 ml dioxánban oldjuk. Az oldathoz 42,6 g akril-amidot adunk. A keveréket nitrogénatmoszférában 21 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverék vékonyrétegkromatogramja (TLC) egy nagyobb foltot mutat. A reakciókeveréket lehűtjük és az illékony komponenseket vákuumban lepároljuk. A 6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,-8-hexahidro-lH-kinolin-2-ont és az izomer 6-benzoil-oxi-3,4,4a,5,6,7-hexahidro-lH-kinolin-2-ont tartalmazó maradék kloroformos oldatát 350 g Florisilen kromatografáljuk, növekvő mennyiségű etanolt (0—2%) tartalmazó kloroformmal eluálva. A TLC szerint 6-benzoiI-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-lH-kinolin-2-ont és ennek izomerjét tartalmazó frakciókat egyesítjük és belőlük az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve kristályosítjuk. 6-Benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8- -hexahidro-lH-kinolin-2-onból és a megfelelő 3,4,4a,5,-6,7-hexahidroszármazékból álló kristályos keveréket kapunk. Éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva a keverék 130—150 °C között olvad meg. Elemi analízis: számított: C 70,83%; H 6,32%; N 5,16%; talált: C 71,05%; H 6,19%; N 5,33. Az izolált termék NMR-spektruma azt mutatja, hogy a keverék körülbelül 60% 6-benzil-oxi-3,4,5,6,7,8- -hexahidro-lH-kinolin-2-ont és 40% 3,4,4a,5,6,7-hexahidroizomert tartalmaz. A fenti izomerkeverék 46,5 g-ját 400 ml tetrahidrofuránban (THF) oldjuk. 80 ml metil-jodidot adunk hozzá és a keveréket jég/víz fürdőben lehűtjük. Részletekben 9,6 g nátrium-hidridet (ásványolajjal készült 50%-os szuszpenzió alakjában) adunk hozzá. A szuszpenzió hozzáadása után a hűtést megszüntetjük és a reakciókeveréket környezeti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában körülbelül 4 óráig keverjük. Utána a reakciókeveréket vízzel hígítjuk és a vizes keveréket kloroformmal alaposan extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. A kloroformot vákuumban lepárolva 47,3 g narancssárga olaj marad vissza. Eter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva l-metil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,-8-hexahidro-2(lH)-kinolin-ont és megfelelő 3,4,4a,5,6,-7-hexahidro-izomert kapunk kristályos keverék formájában. 5 10 Î5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
