179973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-2H- pirrolo [3,4-g] kinolin származékok előállítására
5 179973 6 Elemi analízis: számított: C 71,56%; H 6,71%; N 4,91%; talált: C 71,33%; H 6,90%; N 4,67. A fenti eljárást alkalmazva 6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8- -hexahidro-2(lH)-kinolin-onból és 6-benzoil-oxi-3,4,4a,-5,6,7-hexahidro-2(lH)-kinolin-onból álló 59 g keveréket n-propil-jodiddal reagáltatva nátrium-hidrid jelenlétében l-n-propil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2- (IH)-kinolin-onból és megfelelő 3,4,4a,5,6,7-hexahidro-izomerből álló keveréket kapunk. A vegyületeket Florisilen kromatografálva tisztítjuk, eluensként éter/kloroform oldószerelegyet használunk, A fenti eljárást követve l-benzil-6-benzoil-oxi-hexahidro-2(lH)-kinolin-onokat kapunk, metil-jodid helyett benzil-bromidot alkalmazva. A fentebb előállított l-metil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8- -hexahidro-2(lH)-kinolin-on és a megfelelő 3,4,4a,5,6,7- -hexahidro-izomer 47,3 g keverékét 800 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldatot körülbelül 0 °C-ra lehűtjük. Részletekben 20 g lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá és a keveréket nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 4 óráig forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük és a lítium-alumínium-hidrid feleslegét etil-acetát hozzáadásával elbontjuk. 10%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk a keverékhez és vízzel hígítjuk az esetleg jelenlevő fémorganikus vegyületek elbontása céljából. A vizes keveréket többször kloroform/izopropanol eleggyel extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, az egyesített kivonatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva l-metil-6-hidroxi-l ,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokinolinból és l-metil-6-hidroxi-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidrokinolinból álló enamin-keveréket kapunk. (A lítium-alumínium-hidrides redukció a C—6 benzoilcsoportnak benzil-alkohol-részként való eltávolítására szolgál; a gyűrű e helyzetében szabad hidroxilcsoport marad viszsza.) A maradékot további tisztítás nélkül körülbelül 300 ml éterben oldjuk és az éteres oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítve az enamin-keverék hidrokloridsóját állítjuk elő. Az étert dekantálással eltávolítjuk és a maradékot 200 ml THF és 50 ml metanol elegyében oldjuk. Az oldatot jeges vízfürdőben lehűtjük. Hűtés és keverés közben 12 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá, majd a reakciókeveréket további 60 percig keverjük és jég/ln vizes sósavoldat keverékébe öntjük. A savas vizes oldatot kloroformmal extraháljuk és a kloroformos kivonatot döntjük. Az oldatot 14n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött transz-dl-l-metil-6-hidroxi-dekahidrokinolin — oldhatatlan lévén a lúgos közegben — elválik és kloroform/izopropanol eleggyel többször extraháljuk. Az egyesített kivonatokat telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert lepárolva 15 g transz-dl-1 -metil-6-hidroxi-dekahidrokinolint kapunk. A fenti reakciósorozatot követve, l-n-propil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(lH)-kinolin-on és a megfelelő 3,4,4a,5,6,7-hexahidro-izomer keverékét először lítium-alumínium-hidriddel redukálva A4a- és A8-l-n-propil-6-hidroxi-oktahidrokinolin keverékét kapjuk, melyet éteres sósavoldattal kezelve enamin-hidrokloriddá alakítunk át. E közbenső enamin-hidrokloridot nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálva transz-dl-1-n-propil-6-hidroxi-dekahidrokinolinhoz jutunk (56 g kiindulási anyagból 30 g termék keletkezik). Ugyancsak a fenti eljárással l-benzil-6-benzoil-oxi-3,4,5,6,7,8-hexahidro-2(l H)-kiijolin-on és 1 -benzil-6-benzoil-oxi-3,4,4a,-5,6,7-hexahidro-2(lH)-kjnolin-on keverékét lítium-alumínium-hidriddej redukálva a megfelelpl-benzil-6-hidroxi-l,2,3,4,5,6,7,8-oktahidrokinolin és l-benzil-6-hidroxi-l,2,3,4,4a,5,6,7-oktahidrokinolin keverékéhez jutunk, melyet éteres sósavoldattal kezelve az. enamin-sót állítjuk elő. Az enamin-sót nátrium-ciano-bór-hidriddel redukálva l-benzil-6-hidroxi-dekahidrokinolint kapunk (65 g kiindulási anyagból 49,6 g végtermék keletkezik). 15 g transz-dl-l-metil-6-hidroxi-dekahidrokinolint 250 ml 6n vizes kénsavoldatban oldunk. Az oldatot jég/víz fürdőben lehűtjük. Keverés közben cseppenként, 10 perc alatt 60 ml 6n vizes kénsavoldatban oldott 9 g króm-trioxidot adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket további 60 percig környezeti hőmérsékleten keverjük. Az oxidálószer feleslegét izopropanol hozzáadásával elbontjuk, A reakciókeveréket jégre öntjük és a savas vizes oldatot 14n vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A képződött transz-dl-1-metil-6-oxo-dekahidrokinolin — oldhatatlan lévén a lúgos fázisban — elválik és kloroform/izopropanol eleggyel többször extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva transz-dl-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolint kapunk; forrásponttartománya 105—116 °C/6 torr; a kitermelés 7,7 g (45%). A fenti eljárás szerint 29,5 g transz-dl-l-n-propil-6- -hidroxi-dekahidrokinolint 300 ml jégecetben oldunk és hozzáadunk 8 ml 18n vizes kénsavoldatot. 26,7 g króm-trioxidot 23 ml 18 mólos kénsavoldatban oldunk és az oldatból 26,7 g-ot cseppenként a fenti reakciókeverékhez adunk. A képződött transz-dl-l-n-propil-6-oxo-dekahidrokinolint a fentiek szerint izoláljuk; a kitermelés 21,4 g. Ugyancsak a fenti eljárással 49,6 g transz -dl-l-benzil-6-hidroxi-dekahidrokinolint kénsavoldatban króm-trioxiddal oxidálva transz-dl-l-benzil-6-oxo-dekahidrokinolint kapunk; a kitermelés 21,1 g sötét olaj. 7,7 g transz-dl-l-metil-6-oxo-dekahidrokinolinhoz 36 g dimetil-formamid-dimetil-acetált és 250 ml benzolt adunk. A benzolt nitrogénatmoszférában, légköri nyomáson addig desztilláljuk, amíg az eredeti térfogat körülbelül a felére csökken (1 1/4 óra). Ezután az eredeti térfogat eléréséig benzolt adunk a keverékhez és az eljárást megismételjük (4x). Végül vákuumban az összes benzolt lepároljuk és a maradékot 100 g dimetil-formamid-dimetil-acetálban oldjuk. Az oldatot nitrogénatmoszférában visszafolyatás közben 20 órán át forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradék kloroformos oldatát 150 g Florisilen kromatografáljuk, eluensként növekvő mennyiségű metanolt (1—5%) tartalmazó metilén-dikloridot használva. A TLC szerint azonos komponenseket tartalmazó vegyületeket egyesítjük. Az oszlopról lejövő harmadik anyag sárga szilárd termék (súlya 3 g). E szilárd anyagot 100 ml éterrel melegítjük és a kapott oldatot leszűrjük. A szűrletet körülbelül 50 ml-re bepárolva 590 mg transz-dl-l-metil-6-oxo-7-dimetil-amino-metilén-dekahidrokinolint kapunk, melynek olvadáspontja 107^- 109 °C. Elemi analízis: számított : C 70,23% ; H 9,97% ; N 12,60% ; talált: C 70,17%; H9,74%; N 12,87%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
