179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására
19 179971 20 lítjuk. Ily módon barnás színű olaj alakjában nyers terméket kapunk. Az olajat fluoroszillal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2%-os petroléteres dietiléterrel végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint a főkomponenst tartalmazzák, egyesítjük és az oldószert eltávolítjuk belőlük. Ily módon egy elegyet kapunk, amely (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránból és a megfelelő 6,6a,7,10,11,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránból áll. H1 NMR (CDClj): 8 4,9 (s, 1H); 8 1,7 (s, 3H). Tömegspektrum C26H40O2 képletre: számított: 384,30281; talált: 384,30181. 14. példa ( ±)-6a,lla-transz-l-hídroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,11,11 a-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és ( ±)-6a,lla-transz-l~hidroxi-3- -( 1,1 -dimetilheptil)-6,6,10-trimet il-6,6a ,7,8,9,11 a-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán A 13. példában leírt módon járunk el, a ( ±)-6a,l la-transz-1,10a-hidroxi-3-(l ,l-dimetilheptil)-6,6,10 ß-trimetil-6,6a,7,8,9,10,l 1,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[djpirán és a megfelelő 10ß-hidroxi-10a-metil-vegyület elegyének 500 mg mennyiségét 50 mg 75 ml benzolban oldott p-toluolszulfonsawal reagáltatjuk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk és a nyersterméket fluoroszil felett kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 2%-os petrolétéres dietiléterrel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Ily módon a (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI- heptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo|b]ciklohepta[d]pirán és a megfelelő 6,6a,7,8,9,1 la-hexahidrobenzo|b]ciklohepta[d]pirán elegyét kapjuk. H1 NMR (CDClj): 8 4,9 (s, 1H); 8 2,4 (s, 3H). Tömegspektrum képletre: számított: 384,30281; talált: 384,30234. 15. példa ( db)-6a,l la-transz-1 -hidroxi-3-(l ,1-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,10,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és a ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,ll,lla-hexahidrobenzo[b]cikloheptald] pirán 707 mg (+)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-9-oxo-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 25 ml metanollal, amely 341 mg p-toluolszulfonílhidrazidot tartalmaz, készített oldatát szobahőmérsékletén 4 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 1,05 g ( íj-őa.lla-transz-l-hidroxi-S-ÍU-dimetilheptilj-ó.ő-dimetil^-Íp-toluolszulfonilhidrazinc)-6,6a,7,8,9,10,11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt kapunk. Ez utóbbi vegyület 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 0,77 ml diizopropilamin 10 ml tetrahidrofuránnal, amely 3,43 ml 1,0 mólos hexános n-butíllitium-oldatot tartalmaz, készített és hideg oldatához keverés közben. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és három óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet előbb 20 g jég hozzáadásával hígítjuk és utána ÍOO ml 50%-os vizes dietiléter-oldatba öntjük. Az éteres réteget elkülönítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így 500 mg olajat kapunk. Az olajat nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, az eluálást diklörmetánnal végezzük. Ily módon 306 mg (±)-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6-dimetil-6,6a,-7,10,11,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránt és megfelelő A9'10-izomert kapunk. Tömegspektrum C2JH3802 képletre: számított: 370,28668; talált: 370,287. 16. példa ( + )-6a,l la-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)--6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]cik!ohepta[d]pirán ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiIheptil> -6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán és ( ±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3- -(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán elegyének 117 mg mennyiségét 5%-os, szénre felvitt, palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük denaturált etanolban szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. A katalizátort ezután szűréssel elkülönítjük a reakcióelegytől és az oldószert lepárlással eltávolítjuk, így a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott terméket tisztítjuk és azonosítjuk. A termék (±)-6a,lla-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,10-trimetil-6,6a,7,8,9,10,ll,lla-oktahidrobenzo[b]cikIohepta[d]pirán. A végzett vizsgálat azt mutatja, hogy az «- és ß-10-metil-csoportot tartalmazó izomerek mindegyike jelen van. Tömegspektrum C26H4202 képletre: számított: 386,31846; talált: 386,31854. 17. példa Magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények egyikét a következő módon állíthatjuk elő: Összetétel ( ±)-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,10,ll,lla-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 50 meg ( + )-transz-l -hidroxi-3-(l, 1 -dimetilheptil)-6,6,9-trimetil-6,6a,7,8,l 1,1 la-hexahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán 50 meg polioxietilénszorbitán-monooleát 50 meg keményítőpor 250 mg Ezeket az alkotókat alaposan összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Ilyen kapszulákat orálisan adhatunk be naponta 1—4 alkalommal magas vérnyomásban szenvedő betegeknek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
