179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására
3 179971 4 képletű hexahidrodibenzo[b,d]piran-9-ont, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, egy 1—4 szénatomos diazoecetsavalkilészterrel reagáltatunk bórtrifluorid vagy trialkiloxoniumtetrafluorborátsó jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyület előállítása érdekében, ahol Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R4 valamely 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, és adott esetben az így kapott vegyületet valamilyen savval reagáltatjuk hidrolitikus körülmények között olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatom, és adott esetben az így előállított vegyületet redukáló szerrel vagy katalitikusán redukáljuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása végett, ahol Z olyan (V) vagy (VI) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom és R6 hidroxilcsoport, és adott esetben az így kapott vegyületet valamely dehidratáló szerrel reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása érdekében, ahol Z olyan (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom, és adott esetben az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatom, valamely 1—4 szénatomos alkilmagnéziumbromiddal reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol Z olyan (V) vagy (VI) képletű csoport, amelyben R5 valamely 1—4 szénatomos alkil-csoport és R6 hidroxil-csoport, és adott esetben az így kapott vegyületet valamely dehidratáló szerrel kezeljük olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása végett, ahol Z egy (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport és R5 valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, és adott esetben egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z olyan (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, valamely redukáló szerrel vagy katalitikusán redukálunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z olyan (V) vagy (VI) általános képletű csoport, ahol R6 hidrogénatom és R5 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, és adott esetben olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, amelyben R4 hidrogénatom, p-toluolszulfonilhidrazinnal és egy erős bázissal reagáltatunk olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol Z olyan (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják, többek között, azok a származékok, ahol Z olyan (V) vagy (VI) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom vagy metil-csoport, és R6 hidroxil-csoport. Az (I) általános képletű benzocikloheptapiránok különösen előnyös csoportját képezik azok a találmány szerint előállított származékok, ahol R2 alkil-csoport, és Z (IX), (VII), (VIII) vagy (X) általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy metil-csoport. A találmány — ahogy már említettük — ezenkívül kiterjed gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű benzocikloheptapiránt tartalmaznak megfelelő hígítóanyagokkal vagy vivőanyagokkal együtt. Ilyen gyógyszerkészítmények használhatók, szorongásos, valamilyen fájdalomban szenvedő, depressziós, glaukomás és magas vérnyomásos betegek kezelésére. Valamely előnyös találmány szerinti gyógyszerkészítmény olyan (I) általános képletű hatóanyagot tartalmaz, ahol R2 alkil-csoport és Z olyan (V), (VI), (VII), (VIII) vagy (IX) vagy (X) általános képletű csoport, ahol R5 hidrogénatom vagy metil-csoport és R6 hidrogénatom vagy hidroxil-csoport, ezenkívül valamely a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott vivőanyagot tartalmaz. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknek magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére történő használata esetén ezeket szükség szerint adjuk be a betegeknek vagy a magas vérnyomás kezdetén olyan mennyiségben adagoljuk az (I) általános képletű hatóanyagot tartalmazó készítményeket, amely elegendő a vérnyomás csökkentésére. A magas vérnyomás kezelésénél a vérnyomás csökkentésére olyan (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagot tartalmazó készítményeket adunk be hatásos mennyiségben, ahol R2 alkil-csoport és Z olyan (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) vagy (X) általános képletű csoport, amelyben R5 hidrogénatom vagy metil-csoport és R6 hidrogénatom vagy hidroxil-csoport. R2 az (I) általános képletben 5—10 szénatomos alkilcsoport. Ezeket a szakterületen szokásos megjelöléseket alkalmazzuk a dibenzopiránoknál is. Ilyen „5—10 szénatomos alkil-csoport” megjelölésen mind egyenes, mind elágazó láncú alkil-csoportokat, így n-pentil-, n-hexil-, n-heptil-, 1,1-dimetilheptil-, 1,2-dimetilheptil-, 1-etiloktil-, 1,1-dimetiloktil-, 1,2,3-trimetiIheptil-, l-propilhexil-, izooktil-, n-decil-csoportot és hasonló csoportokat értünk. A fenti szerkezeti meghatározásoknál Z-ben R4 hidrogénatomként vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilcsoportként szerepel. Ilyen 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport például a metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izopropoxikarbonil- és a tere- butoxikarbonil-csoport. A fenti képletekben R5 ezenkívül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, így metil-, etil-, n-propil-, izobutil-csoportot és hasonló csoportokat képvisel. Az (I) általános képleten látható és teljesen telített, néhány optikai izomer létezhet e szimmetriacentrumok körül létrejövő aszimmetrikus orientációk miatt. Ilyen optikai izomerek elnevezésénél a következő szabályok érvényesek: abban az esetben, ha a 6a-helyzetben kapcsolódó hidrogén a molekula ellenkező oldalán helyezkedik el, mint a lla-helyzetben kapcsolódó hidrogén, a keletkező molekula „transz” sztereokémiái konfigurációjú, és pontosabban 6a,lla-transz-racemátnak kell nevezni. Megjegyezzük továbbá, hogy két transz-konfigurációjú optikai izomer lehetséges. A 6a-hidrogénatom abszolút sztereokémiái konfigurációja például a gyűrű síkja alatt lehet, ebben az esetben 6aS-hidrogénatomra hivatkozunk, hasonló módon a 1 la-hidrogénatom a molekula síkja felett helyezkedhet el, amikoris llaS-hidrogénatomra hivatkozunk. Következésképpen, a 6a hidrogén lehet a gyűrű síkja felett is, ezt a hidrogén 6aR-hidrogénatomnak nevezzük, a 11a hidrogén is el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
