179971. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatékony penzocikloheptapirán származékok előállítására
5 179971 6 helyezkedhet a gyűrű síkja alatt, ebben az esetben llaR-hidrogénatomról beszélünk. A két 6a,lla-transzizomer egy racém dl-izomert, ± izomerpárt alkot. Hasonló módon, a 6a- és 1 la-hidrogénatomok mindegyike olyan orientációjú lehet, hogy a molekula ugyanazon síkján helyezkedik el, ebben az esetben a vegyületre, mint „cisz”-racemátra hivatkozunk és pontosabban 6a,lla-cisz-racemátnak nevezzük. Abban az esetben, ha a 6a-hidrogén és a lla-hidrogénatom a molekula síkja felett helyezkedik el, akkor a vegyületet ennek megfelelően 6aR,llaS-cisz-izomernek nevezzük, míg ha mindkét hidrogénatom a molekula síkja alatt helyezkedik el, a kapott izomert 6aS,llaR-cisz-izomernek jelöljük. A két cisz-izomer együtt egy racém dl-izomert vagy ( ± ) izomerpárt alkot. A találmány szerinti eljárással előállított benzocikloheptapiránok 6a- és lla-helyzetének az abszolút sztereokémiái konfigurációját a későbbiekben nem jelöljük. Magától értetődik természetesen, hogy a „cisz” megjelölés az (I) általános képletű vegyületekben nem csupán a 6a- és 1 la-helyzetekben levő egyedi tükörképizomereket foglalja magában, hanem az ilyen tükörkép-cisz-izomerek dl- vagy (±)-elegyét is. Hasonló módon a „transz” megjelölés mindegyik különálló 6aS,llaS-izomert és ennek 6aR,llaR-tükörképét, valamint ilyen transz-izomerek racém ( ± )-elegyét felöleli. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 6a- és 1 la-helyzeteiben levő különleges sztereokémiái konfigurációt meghatározza a kiindulási anyag sztereokémiái konfigurációja, amelyből ezek a vegyületek leszármaztathatók, mivel a kiindulási anyag sztereokémiái egysége megmarad a találmány szerinti vegyületek egész szintézise alatt. Ezen túlmenően, mivel az elkülönített optikai izomerek egyike kisebb farmakológiai hatással rendelkezik, mint a másik, vagy nincs farmakológiai aktivitása, ezért előnyösebb az izomerek racém (+)-elegyeit alkalmazni a gyógyszerek készítésénél, mint az egyes megfelelő optikailag aktív egyedi izomereket alkalmazni. A ( ±)-6a,lla-transz-izomerek általában biológiailag aktívabbak, mint a megfelelő (+)-6a,lla-cisz-izomerek. Ennélfogva kívánatos a találmány szerinti eljárással előállítható ( ± )-transzbenzo[b]ciklohepta[d]piránok előállítása és használata. Éppen ezért előnyös, ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításánál ilyen hatóanyagokat használunk. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek elnevezésénél a molekula sztereokémiái természetét elsőként jelöljük, például ( ± )-transz, ( ± )-cisz és hasonlók. Valamennyi vegyületet benzo[b]ciklohepta[d]piránként nevezzük, a különböző szubsztituens csoportokat a gyűrűrendszeren való elhelyezkedésük rendjében nevezzük el. Egy olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületet, ahol R2 n-pentil-csoport, R3 metil-csoport és Z egy olyan (V) általános képletű csoport, amelyben R5 és R6 mindegyike hidrogénatom, továbbá ahol a 6a és 11a helyzetben levő hidrogénatomok cisz-helyzetűek egymáshoz viszonyítva, a következő módon nevezünk: ( ± )-6a,l la-cisz-l-hidroxi-3-n-pentil-6,6-dimetil-6,6a,7, 8,9,10,11,1 la-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]pirán. A találmány szerinti eljárással előállítható benzo[b]ciklohepta[d]piránok (II) általános képletű hexahidrodibenzo[b,d]piran-9-on vegyületekből származtathatók le. Ilyen kiindulási anyagok különböző, a szakterületen ismert szintetikus módszerekkel állíthatók elő. Mind a ( ±)-6a,10a-cisz- és a ( ±)-6a,10a-transzhexahidrodibenzo[b,d]piran-9-on vegyület előállítható a 3,507.885 és a 3,953.603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett módon. Optikailag aktív cisz- és trans2piranon-származékok előállítását írják le Archer és mtsai a J. Org. Chem., 42, 2277 (1977) irodalmi helyen. Az (I) általános képletű vegyületeket ennek megfelelően a következő módon állítjuk elő: valamely 1-hidroxi-3-alkil(vagy 3-alkenilj-6a,7,8,9,10,10a-hexahidro-6H-dibenzo[b,d]piran-9-ont diazoecetsav valamely 1—4 szénatomos alkilészterével reagáltatunk katalizátor, így trialkiloxónium-tetrafluorborát vagy bórtrifluorid jelenlétében. A diazoecetsavészter reagál a dibenzopiranon 9-keto-csoportjával. E reakció eredményeként nitrogén fejlődik és ezzel együtt gyűrűnagyobbodás megy végbe, ß-ketocszterek elegye keletkezik, amelyek olyan (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol R2 alkil- vagy alkenil-csoport, R3 hidrogénatom vagy metil-csoport és Z olyan (III) vagy (IV) általános képletű csoport, ahol R4 valamely 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport. A reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy az 1—4 szénatomos alkildiazoacetátot, a katalizátort, a trialkiloxónium-tetrafluorborátot vagy a bórtrifluoridot és a hexahidrodibenzo[b,d]piran-9-ont valamely nem reakcióképes oldószerben, így halogénezett szénhidrogénekben, ideszámítva a diklórmetánt, kloroformot, diklórpropánt és hasonlókat, éterekben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban és hasonlókban, továbbá aromás szénhidrogénekben, ideszámítva a diklórbenzolt, benzolt, toluolt és hasonló közömbös oldószereket, reagáltatjuk egymással. A keletkező elegyet körülbelül —10 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten 10 perc és 3 óra közötti időtartamig keverjük. A reakcióban résztvevő anyagokat kényelmesen körülbelül mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazzuk, bár egyik vagy másik reakciópartnert feleslegben is alkalmazhatjuk anélkül, hogy a képződött benzocikloheptapirán kitermelését befolyásolná. Előnyösen az alkildiazoacetátot körülbelül a dibenzopiranon és a trialkiloxónium-tetrafluorborát 1—3 moláris elegyének két-háromszoros feleslegével reagáltatjuk. Az ilyen reakció termékét könynyen elkülöníthetjük egyszerűen úgy, hogy a reakcióelegyet valamely vizes bázissal, így híg nátriumhidroxidoldattal vagy híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A szerves réteg elkülönítése után az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és így olyan reakciótermékeket kapunk, amelyek a 9- és 10-helyzetű geometriai izomerek elegyéből állnak. Ilyen reakciók különösen 9-oxo- 10-alkoxikarbonil- és 9-alkoxikarbonil-10- -oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[d]piránok elegyét adják. Ilyen elegyek könnyen az egyes komponensekre különíthetők el szokásos tisztítási módszerekkel, így folyadék-szilárd-kromatográfiával, frakcionált kristályosítással, nagy nyomású folyadékkromatográfiával és hasonló módszerekkel. Az ily módon előállított 9-oxo-10-alkoxíkarbonil-és a 9-alkoxikarbonil-10-oxo-oktahidrobenzo[b]ciklohepta[djpiránok használhatók gyógyszerkészítmények hatóanyagaként, de előnyösen közbenső termékekként kerülnek alkalmazásra más találmány szerinti vegyületek szintézisénél. Ilyen vegyületek például hidrolizálhatók, amelynek eredményeként a megfelelő fi-ketosavat kapjuk, amelyet ezután könnyen dekarboxilezünk emelt hőmérsékleteken. Az alkoxikarbonil-származékok hidrolízisét szokásos módon végezhetjük, például valamely 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
