179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
9 179970 10 végezzük a 6-os helyzetben az alkilezést, majd ezután kialakítjuk a 8-as helyzetű csoportot. Ezt a két műveletet a találmány értelmében fel is cserélhetjük, tehát kialakíthatjuk először a 8-as helyzetben levő helyettesítőt, és elvégezhetjük a 6-os helyzetű nitrogénatom alkilezését ezután is. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy ezen műveletek felcserélhetők. A 8-as helyzetben mptilszu|finiI-metil-csoporttal helyettesített 9-ergolén-származékokat, amelyek a II általános képletű metilszulfonil-metil-származékok kiindulási anyagaiként szolgálhatnak, a megfelelő 8-metilmerkapto-metíl-származékonak perjodátokkal vagy hasonló oxidálószerekkel, például persavakkal, mint például perbenzoesavval vagy perecetsavval szobahőmérsékleten végzett oxidációja útján állíthatjuk elő. Általában a 9-ergolén-származék valamely vízoldható sójából indulunk ki, és semleges vagy savas körülmények között vizet használunk oldószerként. Az ily módon előállított 6-n-propil-(-etil- vagy -allil-)-8-metoxi-(-metil-szulfonil- vagy -metilmerkapto-)-metil-9-ergolén-származékok mind a II általános képlet körébe tartoznak. Ezen vegyületeket a 3 920 664 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon a 2-es helyzetben megklórozhatjuk vagy megbrómozhatjuk, és ily módon olyan II általános képletű vegyületekhez juthatunk, melyekben X jelentése klór- vagy brómatom, és a 9,10-helyzetben kettőskötés van. Erre a célra halogénezőszerként például N-klór-szukcinimidet, N-klór-acetanilidet, N-klór-tetraklór-ftálimidet, 1-klór-benzotriazolt, N-klór-2,6-diklór-4-nitro-acetanilidet, N-klór-2,4,6-triklór-acetanilidet vagy szulfuril-kloridot használhatunk, ez utóbbi reagenst vagy önmagában, vagy bór-trifluorid-dietil-éterát jelenlétében. N-bróm-szukcinimiddel előnyösen dioxánban, mint oldószerben dolgozunk. N-klór-szukcinimid és a pozitív halogénatomot tartalmazó halogénezőszerek többsége esetében oldószerként dimetil-formamidot használunk, ha viszont szulfuril-kloriddal klórozunk, akkor diklór-metánban, nitro-metánban vagy acetonitrilben végezzük a reakciót, általában szobahőmérsékleten. A fenti halogénezési reakciót itt úgy ismertettük, hogy a találmány szerinti eljárás 1. és 2. lépése után hajtjuk végre. Ezt a halogénezési reakciót azonban elvégezhetjük az 1. és 2. lépések előtt is, vagy kívánt esetben akár a hidrogénezési művelet után is. A fentiekben említett egyik lehetséges kiindulási anyagot, a lizergsavat a megfelelő dihidro-származékká, dihidro-lizergsavvá redukálhatjuk a szokásos módszerekkel, például platina-oxid vagy valamely más alkalmas katalizátor jelenlétében, valamely semleges oldószerben, előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban végzett katalitikus hidrogénezés útján. Ezt a telített savat a szokásos módon észteresítve nyerhetjük például a dihidro-lizergsav-metil-észtert. Ezután brómciánnal a fent leírt módon eltávolíthatjuk a 6-os helyzetű nitrogénatomon levő metilcsoportot, és az ily módon nyert vegyület szekunder aminocsoportját etíl-jodiddal, n-propil-jodiddal vagy allil-bromiddal alkilezve a 6-os helyzetben etil-, n-propil- vagy allilcsoportot és a 8-as helyzetben metoxí-karbonil-csoportot viselő vegyülethez juthatunk. Egy másik módszer szerint a fenti szekunder amint acetil-kloriddal vagy propionil-kloriddal valamely tercier amin-bázis jelenlétében szobahőmérsékleten megacilezhetjük, és ily módon a megfelelő amidokhoz juthatunk. A 6-os helyzetű nitrogénatom amidcsoportját és a 8-as helyzetben levő észtercsoportot ezután egyidejűleg redukálhatjuk valamely fém-hidrid típusú redukálószerrel, például litium-alumínium-hidriddel, tetrahidro-furánban mint oldószerben, szobahőmérsékleten, és ily módon a megfelelő D-6-etil- (vagy -n-propil)-8 ß-hidroxi-metil-ergolinhoz jutunk. Ezenkívül, ha a 6-os helyzet nitrogénatom amidcsoportját valamely szokásos hidrogénezési módszerrel, például katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, akkor a 6-n-propil-származékokhoz jutunk. Hasonló módon redukálhatjuk a D-6-etil-(-n-propil- vagy -allil-)-83-metoxi-karboniI-származékot a 8p-hidroximetil-származékká valamely fém-hidrid típusú redukálószerrel, például litium-alumínium-hidriddel vagy nátrium-trimetoxi-bórhidriddel valamely éterszerű oldószerben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidro-furánban, szobahőmérsékleten, vagy például nátrium-bórhidriddel etanolban forralva. A 8ß-hidroxi-metil-csoport hidroxilcsoportját metánszulfonil-kloriddal a fent leírt módon észteresítve a meziloxiszármazékot nyerjük, majd ez utóbbit a metanol, metil-merkaptán vagy metánszulfinsav sójával reagáltatva olyan II általános képletű vegyületet nyerünk, ahol a kettős kötés helyett telített kötés szerepel, X jelentése hidrogénatom, és R' és Y jelentése a fenti. Valamennyi fenti származékot megklórozhatjuk vagy megbrómozhatjuk a 2-es helyzetű szénatomjukon a 3 920 664 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglalt módon, és így olyan II általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben X jelentése klór- vagy brómatom, Rl és Y jelentése a fenti, és a kettőskötés helyén egyszeres kötés szerepel. A halogénezési reakciót ugyanolyan körülmények között végezzük, mint a 9-ergolénszármazékok esetében. A fenti ergolén-származékokat előállíthatjuk a másik könnyen hozzáférhető kiindulási anyagból, az elimoklavinból is. Ebben az esetben először redukáljuk a 8,9-helyzetben levő kettőskötést, is így D-6-metil-8ß-hidroxi-metil-ergolinhoz jutunk. Ezután elvégezhetjük a fent leírt reakciósort: etil-, n-propil- vagy aililcsoport bevitele a 6-os helyzetű nitrogénatomon levő metilcsoport helyére, majd a hidroximetilcsoport átalakítása a közbenső mezil-észteren keresztül metoxi-metil-, met lmerkapto-metil- vagy metilszulfonil-metil-csoporttá. Végül, magával az elimoklavinnal is elvégezhetjük ugyanazt a reakciósort, amelyet a fentiekben a lizergsav-metil-észterre mint kiindulási anyagra építve ismertettünk, és amely tehát a következő műveletekből áll: a 6 os helyzetű nitrogénatomhoz kapcsolódó metilcsoport eltávolítása brómciánnal, a 6-ciano-csoport lehasítása, majd az ily módon nyert szekunder amin alkilezése valamely alkil- vagy allil-halogeniddel, amikoris a D-6-etil-, n-propil- vagy allil-8-hidroximetil-8-ergolén keletkezik. Ebben az esetben, mivel a hidroxi-metil-csoport hidroxilcsoportja allil-helyzetben van, ezt célszerűen klóratomra cseréljük, és az allil-hely2etű klóratomot könnyen ki tudjuk cserélni metoxi-, metil-szulfonilvagy metil-merkapto-csoportra, és ily módon olyan II általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben a 8,9-helyzetben kettőskötés van, és Y és R1 jelentése a fenti. Az allil-helyzetű hidroxilcsoport kicseréléséhez használt klórozószer előnyösen trifenil-foszfin és szén-tetraklorid elegye, de használhatunk más halogénezőszcreket is, mint például sósavat, brómhidrogénsavat, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
