179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
11 179970 12 dietil-éter-hidrokloridot, valamely foszfor-trihalogenidet vagy foszfor-oxikloridot, de az erélyesebb halogénezőszerek alkalmazása esetén gondosan olyan reakciókörülményeket kell választanunk, amelyek között nem keletkeznek nemkívánatos melléktermékek. Mint a fentiekben leírt módszerek alkalmazása esetében is, itt is előállíthatunk az X-ként klór- vagy brómatomot tartalmazó II általános képletű vegyületeket a megfelelő, X-ként hidrogénatomot tartalmazó analógokból, amint ezt a fentiekben leírtuk. Ezt a klórozást vagy brómozást elvégezhetjük a fenti köztitermékek közül másokkal is, például olyanokkal, ahol a 8-as helyzetben észtercsoport van, és ezt az észtercsoportot a későbbiekben cseréljük ki metoxi-metil- vagy metilmerkapto-metilcsoportra. Az adott esetben 8,9- vagy 9,10-helyzetben jelenlevő kettőskötést a reakciósor bármely pontján, beleértve az utolsó lépést is, megfelelő telített kötéssé redukálhatjuk. A redukciót a szokásos módszerekkel végezhetjük el, például katalitikus hidrogénezéssel, például platinavagy palládium-katalizátorok jelenlétében. A redukció során 8 ^-származékok keletkeznek. Amint ez a fentiekből nyilvánvaló, a II általános képletű vegyületek előállításának tetszés szerinti lépése, tehát a 6-os helyzet alkilezése, a 8-as helyzetű csoport kicserélése, halogénezés a 2-es helyzetben és kívánt esetben a 6-allil- vagy a 8,9- vagy 9,10-helyzetű kettőskötés hidrogénezése közül bármelyik lehet a reakciósor utolsó művelete. Egy átlagosan képzett szakember megfelelően tudja variálni a fenti műveleteket. A II általános képletű vegyületek és ezek savaddíciós sói fehér színű, kristályos, szilárd halmazállapotú anyagok, amelyeket szerves oldószerekből könnyen át lehet kristályosítani. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. 1 1. példa D-6-n-propil-8ß-metilmerkapto-metil-ergolin 100 g dihidro-lizergsav-metil-észtert feloldunk 2,5 liter diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 100 g brómciánt, a reakcióedényt jól lezárjuk, és 24—25 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatból kivett minta vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot és néhány kisebb foltot mutat. A fenti reakcióban keletkező 6-ciano-8ß-metoxi-karbonil-ergolint tartalmazó szerves oldószeres oldatot vizes borkősav-oldattal, utána vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot mutat, amely a kiindulási anyagnál kevésbé poláros, ez a folt felel meg a D-6-ciano-8 ß-metoxi-karbonil-ergolinnak. Az ily módon nyert anyag körülbelül 202—205 C°-on olvad, termelés: 98,5 g. 59,6 g D-6-ciano-8ß-metoxi-karbonil-ergolin, 300 g cinkpor, 2,5 liter ecetsav és 500 ml víz elegyét nitrogén atmoszférában 7 órán át kevertetés közben forraljuk, majd további 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd részeket kiszűrjük, és a szürletet jégre öntjük. A vizes elegyet 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és a kloroformot ledesztilláljuk. A maradék a reakcióban keletkezett D-8ß-metoxi-karbonil-ergolin, op.: 154—156 C\ termelés: 46,9 g. A termék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot és egy kisebb, a kiindulási anyagnak megfelelő foltot utat. Egy másik módszer szerint 98,5 g D-6-ciano-8 ß-metoxi-karbonil-ergolint dimetil-formamidos oldatban, Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 3,44 din/cm2 kezdeti nyomás mellett hidrogénezünk. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson körülbelül 200 ml térfogatra betöményítjük. Ezt a betöményített oldatot vizes borkősav-oldatba öntjük, majd a savas elegyet etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon D-8ß-metoxi-karbonil-ergolint nyerünk, op. : 150—153 C°, termelés: 68,8g(75%). 10,8 g D-8 ß-metoxi-karbonil-ergolin, 10 ml n-propil-jodid, 8,2 g kálium-karbonát és 200 ml dimetil-fofmamid elegyét nitrogén atmoszférában körülbelül 16 órán át kevertetjük. Az elegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot és két kisebb foltot mutat. Az elegyet vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata lényegében ugyanazt a képet mutatja, mint a reakcióelegyé. A desztillációs maradékot feloldjuk 2% metanolt tartalmazó kloroformban, és az oldatot 200 g florisilen átszűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 8,55 g D-6-n-propil-8ß-metoxi-karbonil-ergolint nyerünk, op. : 203—206 C°. Körülbelül 720 mg D-6-n-propil-8 ß-metoxi-karbonil-ergolint feloldunk 25 ml dioxán és 50 ml metanol elegyében, az oldathoz hozzáadunk 1 g nátrium-bórhidridet, majd az elegyet nitrogén-atmoszférában körülbelül 2 órán át forraljuk, és közben, 1 órás forralás után az elegyhez hozzáadunk további 1 g nátrium-bórhidridet. Az elegy vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy poláros fő foltot és egy kisebb foltot mutat. Lehűtés után az elegyet vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot kloroform és izopropanol elegyével kirázzuk. A szerves oldószeres oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és ily módon D-6-n-propil-8 ß-hidroxi-metil-ergolint nyerünk, amelyet dietil-éter és hexán elegyéből kirstályosítunk. Op.: körülbelül 167—169 C°, termelés : 620 mg. 31,2 g D-n-propil-8ß-hidroxi-metil-ergoIin 400 ml piridinnel készült oldatához lassan hozzácsepegtetünk 20 ml metánszulfonil-kloridot, utána az elegyet körülbelül 1 órán át kevertetjük, majd jég és 14 normál ammónium-hidroxid oldat elegyére öntjük. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata egy fő foltot és több kisebb foltot mutat. A maradékot kloroformban feloldjuk, és felvisszük egy florisil-oszlopra, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
