179970. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-n-propil-8-metoxi-metil vagy -metil-merkapto-metil-ergolin származékok és rokonszerkezetű vegyületek előállítására
7 179970 8 Amint ezt a fentiekben leírtuk, a hidrogénezés során az adott esetben a 8,9- vagy 9,10-helyzetben levő kettőskötés is telítődhet, és így a hidrogénezést és a többi reakciólépést tetszés szerinti sorrendben végezve eljuthatunk a megfelelő telített származékokhoz. A hidrogénezés céljára használhatunk platina- vagy palládium-katalizátorokat. Az ezen redukció során keletkező termékek 8 [^-származékok. A találmány szerinti eljárás 1., 2., 3. és 4. lépéseit tetszés szerinti sorrendben végrehajthatjuk. így ezen lépések bármelyike lehet a reakciósor utolsó művelete. A II általános képletű vegyületek jellemző képviselői például a következők: D-6-etil-8 fi-metilmerkapto-metíl-ergolin-maleát ; D-2-kIór-6-n-propil-8 [i-metoxi-metil-ergolin-szukcinát ; D-6-allil-8 ß-metilmerkapto-metil-ergolin-hidroklorid ; D-2-bróm-6-allil-8 p-metoxi-metil-ergolin-tartarát ; D-6-n-propil-8p-metilmerkapto-metil-9-ergolén-hidrobromid ; D-6-n-propil-8-metoxi-metil-8-ergolén-maleát; D-2-klór-6-allil-8 P-metoxi-metil-9-ergolén-benzoát ; D-2-bróm-6-etil-8-metilmerkapto-metil-8-ergolén-foszfát; D-6-n-propil-8p-metánszulfonil-metil-9-ergolén-maleát. A találmány szerinti előnyös vegyületek azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése n-propil-csoport, Y jelentése kénatom és X, valamint a pontozott vonal jelentése a fenti. Különösen előnyösek azok a II általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése n-propil-csoport, Y jelentése kénatom, X jelentése hidrogénatom és a pontozott vonal jelentése a fenti. A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportját azon II általános képletű vegyületek képezik, amelyekben a 8-as helyzetű szénatomon kéntartalmú helyettesítők vannak, vagyis azok, amelyekben Y jelentése kénatom vagy szulfonilcsoport, ( > S02), és ugyanakkor R1 jelentése n-propil-csoport, és a pontozott vonallal jelölt kettőskötés helyett telített, tehát egyszeres kötés van a molekulában. A találmány szerinti II általános képletű vegyületeket számos különböző kiindulási anyagból, különböző reakcióutakon át állíthatjuk elő, ezen reakcióutak mind a III általános képletű köztitermékeken át vezetnek. Az egyik ilyen, jól hozzáférhető kiindulási anyag a lizergsav (D-6-metil-83-karboxi-9-ergolén), amelyet bizonyos válogatott Claviceps törzsek termelnek. A 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó karboxilcsoportot észteresítve, majd az észtercsoportot redukálva nyerjük a 8-hidroxi-metil-származékot. Ezen utóbbi vegyületet elimoklavinból is előállíthatjuk, amely viszont ugyancsak fermentációs úton nyerhető, például a 3 709 891 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglalt módon. A bármelyik kiindulási anyagból nyert D-6-metil-8ß-hidroxi-metil-9-ergolén 6-os helyzetben levő metilcsoportját a 3 920 664 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 8. példájában ismertetett módon hasíthatjuk le, és helyettesíthetjük etil-, allil- vagy n-propilcsoporttal. Eszerint a D-6-metil-8ß-hidroxi-metil-ergolént előnyösen valamely semleges oldószerben brómciánnal reagáltatva a 6-ciano-származék keletkezik. Ezen reakcióhoz használható, alkalmas oldószerek például a klórozott szénhidrogének, mint például a kloroform, diklór-metán, széntetraklorid, vagy az 1,2-diklór-etán; az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, toluol vagy a xilol; valamint a poláros oldószerek, mint például a dimetil-acetamid, dimetil-formamid vagy a dimetil-szulfoxid. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A cianocsoportot például cinkporral ecetsavban könnyen lehasíthatjuk, és az ily módon a 6-os helyzetű nitrogénatomon létrehozott szekunder aminocsoportot például valamely bázis jelenlétében etil-jodiddal alkilezve a D-6- -etil-8ß-hidroxi-metil-9-ergol0nhez jutunk. A cink-ecetsavas hasítási reakciót általában az oldószer forráspontjához közelálló hőmérsékleten, 100—120 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A cianocsoport lehasítását elvégezhetjük savas vagy bázikus körülmények között végzett hidrolízis útján is. Ezenkívül cink és ecetsav helyett más redukálószereket is használhatunk, például Raney-nikkelt vagy hidrogént. Egy másik módszer szerint egy 9-ergolén-származék N-metil-csoportját úgy is eltávolíthatjuk, hogy a kiindulási anyagot a klór-hangyasav valamely észterével, például metil-, fenil-, benzil- vagy triklór-etil-észterével reagáltatjuk, és az ezen reakcióban keletkező karbamát típusú köztiterméket elhasítva nyerjük a 6-nor-származékot. Ezen szekunder amin alkilezését elvégezhetjük például valamely etil-, n-propil- vagy allil-halogeniddel vagy -toziláttal, \ alamely semleges oldószerben, előnyösen metilformamidban, acetonitrilben vagy nitro-metánban, 20 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyben a savmegkötőszerként jelen lehet valamely alkalmas bázis, például valamely, a reakcióelegyben oldhatatlan szervetlen bázis, mint például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-hídroxid, vagy valamely, a reakcióelegyben oldható bázis, mint például egy tercier amin, különösen egy aromás tercier amin, például piridin. Ezután a 8-as helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxi-metil-csoport hidroxilcsoportját észteresítés útján valamely könnyen lehasítható csoporttá, például p-toluol-szulfoniloxi-csoporttá vagy metánszulfoniloxi-csoporttá (p-tozil- vagy mezilcsoporttá) alakítjuk. Az észteresítéshez savklorídot vagy savanhidridet használunk, például mezil-kloridot vagy p-tozil-bromidot. A reakciót előnyösen valamely aromás tercier aminban, mint oldószerben végezzük, például kollidinben, piridinben vagy pikolinban, 20 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten. Az ily módon kialakított észtercsoportot azután a 3 901 894 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 3. példájában ismertetett módon cserélhetjük ki metil-merkapto-csoportra. Hasonló módon, a meziloxi- vagy toziloxi-csoportot metoxicsoportra cserélhetjük metanolban, valamely bázis jelenlétében, vagy pedig ezen csoportokat metánszulfonil-csoportra cserélhetjük nátrium-metánszulfonát segítségével. Ezt a kicserélési reakciót valamely alkálifémsó, például nátrium-metil-merkaptid alkalmazásával végezzük, bázisként például nátrium-hidridet, kálium-hidridet, nátrium-metilátot vagy nátrium-etilátot használva. Valamely, mindkét reakciópartnert jól oldó, semleges, poláros oldószert alkalmazunk, például dimetil-acetamidot, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot. Általában 50 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Ha metoxicsoportra akarjuk cserélni a meziloxi- vagy p-toziloxi-csoportot, ezt a reakciót általában metanollal, valamely kvaterner ammónium-bázis jelenlétében hajtjuk végre. A fenti reakciósor azt mutatja be, hogy először el-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
