179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
13 179967 14 9. példa 3-{[(4,5-dihidro6-hidroxi-4-metil-5-oxo-1,2,4--triazin-3-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]--3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben 84—85 °C olajfürdőbe merülő lombikba 25 ml vízmentes acetonitrilhez 7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 4,5-dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-tiolt (1,2 g; 7,5 millimól) adunk. A lombikot előzőleg vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel szereltük fel. A reakciókeveréket 16 órán át lassú mágneses keverés közben a fenti körülmények között tartjuk. A termék kikristályosodik a forró oldatból. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, acetonitrillel, majd acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. 1,81 g (72,6% kitermelés) szürkésfehér kristályokat kapunk; olvadáspont 161 °C (bomlás). Álláskor a szűrletből további kristályok válnak ki. E kristályokat szűréssel elválasztjuk, acetonitrillel mossuk és szárítjuk. A kapott 0,26 g (10,5% kitermelés) kristály olvadáspontja szintén 161 °C (bomlás). így az összes kitermelés 83,1%. 10. példa 3-{[(5-Metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-tiolt (0,87 g; 7,5 millimól) 25 ml 1,2-diklór-etánban mágneses keverőpálcával és vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel felszerelt lombikba mérünk be. A lombikot 84—85 °C-os olajfürdőbe merítjük és ott tartjuk 8 órán át, majd két napig hűtjük. A termék egy része kikristályosodik, melyet szűréssel elválasztunk, 1,2-diklór-etánnal mosunk és szárítunk. A kapott 1,10 g (48,7% kitermelés) anyagot 15 ml acetonban oldjuk és az oldatlanul maradt terméket szűréssel eltávolítjuk. Az oldathoz cseppenként 75 ml ionmentes vizet adunk és a terméket szűréssel elválasztjuk és szárítjuk. 0,61 g, 114 °C-nál alacsonyabb olvadáspontú anyagot kapunk (bomlás). A szűrletből az oldószert lepárolva 0,23 g anyagot kapunk, amely a termék és a két kiindulóanyag keverékéből áll. 11. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása nitro-metánban Lombikba 25 ml vízmentes nitro-metánhoz 7-[2-(2- -tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,87 g; 7,5 millimól) adunk; a lombikot 100—101 °C-os olajfürdőbe merítjük 4,5 órára, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. Az elvégzett TLC a reakció teljes végbemenetelet mutatja. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk és a maradékot 75 ml meleg etil-acetátban oldjuk. Az oldatot leszűrjük az oldatlanul maradt anyagok eltávolítása céljából, majd 2x25 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat összetűzzük 50 ml etil-acetáttal és 70%-os vizes metánszulfonsavval körülbelül pH =1,0-ig megsavanyítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk és a vizes réteget 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos '•éteget egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szántjuk és forgó bepárlón 25 ml-re bepároljuk. 50 ml dietil-éter hozzácsepegtetésének hatására a termék kikristályosodik. A terméket szűréssel elválasztjuk, dietil•éterrel mossuk és szárítjuk. 1,27 g (56,2% kitermelés) szürkésfehér kristályokat kapunk; olvadáspont 156— 159 °C (bomlás). A terméket NMR-spektruma alapján izonosítjuk. 12. példa 3-{[(Metil-1 H-tetrazol-5-iI)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása metilén-kloridban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (11,9 g; 30 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tioIt (7,0 g; 60 millimól) ciklohexánnal stabilizált 300 ml metilén-kloriddal elegyítünk és melegítővel felszerelt 1 literes rozsdamentes acélautoklávba helyezzük. A reakciókeveréket keverjük és 2,856 atm nyomáson, 83— 86 °C-on 16 órán át melegítjük. Utána a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. TLC szerint az átalakulás szinte teljes, csak nyomokban marad vissza cefalosporánsav-kiindulóanyag. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten állva hagyva a termék kikristályosodik. A keveréket 200 ml-re bepárolva a kristályokat leszűrjük és metilén-kloriddal mossuk. 7,37 g (54,3% kitermelés) fehér kristályokat kapunk; olvadáspont 163,5— 164 °C (bomlás). Másodszori kristálykiválás következik be, ha a szűrletet 100 ml dietil-éterrel hígítjuk. Szűrés, dietil-éteres mosás és szárítás után 1,40 g (10,3% kitermelés) sárgásbarna kristályt kapunk. A szűrletet izopropil-acetáttal hígítva harmadszori kristálykiválás jön létre: 1,18 g (8,7% kitermelés) kristályt kapunk. így a teljes kitermelés 73,3%. 13. példa 3-{[(l -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása fluor-benzolban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5,04 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) 75 ml fluor-benzollal (forráspont 85,1 °C) elegyítünk vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel felszerelt lombikban. A keveréket visszafolyásig melegítjük és a reakció lefolyását TLC-vel követjük (etil-acetát : ecetsav 7 : 1). A reakció 72 óra alatt megy végbe. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
