179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
15 179967 16 leszűrjük a kivált termék elválasztása céljából. A terméket fluoj-bçrizpjllql mossak és 40 °C-op 5. órán át vákuumban szárítjuk- 2,13 g (93,4%) szürkésfehér kristályt kapvjnk; olvadáspont (61—162 °C (bomlás). 14. példta 3-{[(l-Metil:JH-tptrazpJ:5-il)-tio]-rpetil}-7-l2-(2:tienil)-aççtamido]-3-cefem-4-kprbpnspv előállttá5*! tiofépbep 7-[2-(2-Tienil)-açetarpidp]-cefalosporànS£tvat (2,Q g; 5 rnijlirppl) és i-rnetil-lH-tetrazql-5-tiolt (0,87 g; 7,5 rnilljmŐl) 25 ml tiqfpnbpp 7 órán át visszafolyptás közben forralunk, miközben a tertnék kikristályosodik. A rçakçiôkevnrékét lehűtjük szobahőmérsékletre, 3Q percig teljes kikristályosodásig keverjük és szűrjük. Az elvált terméket 0,5 ml tiofénnel mossuk és vákuumban 2 órán át szárítjuk. 1,82 g (80,2% kitermelés) fehér kristályt kapunk; olvadáspont 162—163 C (bomlás). A TLC azt mutatja, hogy a szürlet még további terméket tartalmaz. 15. példa 3-{((5-Metil-l,3,4-ti3diazpl-2-il)-tip]-metil}-7-[2-(lH-teírazoM:il)-acetamido]-3-cefem-4- -karbpnsgv előállítása acetpnitrilben 7-[2-(l fí-TetrazoI:l:íl)-acetamido]-cefa!osporánsayat (0,76 g; 2 millióról) és 5-metil-l,3,4-tÍ3ŐÍ4zal-2-tiol(0,33 g; 2,5 millimól) Ifi jnl analitikai tisztaságú acptonitri)bçn 2 prfi 40 percig vjsszafplyat£s közben forralunk- A termék kikristályosodik. A reakcipkpveréket jeges fürdőkén lehűtjük és a termékéi s?űréssel elválasztjuk, 3 ml acetpnitrillel mossuk és 40 ,°C-on vákuumban szárítjuk. A ÍM»i g (67% kitermelés) terméket NMIR- spektruma alapján azonosítjuk; NMR 8 2,68 (s, 3, tetrazol —CH3), 3.72 (s, 2, 2-CH2), 440 (q, 2, 3-Cfif2S-, Jab-í3 Hz), 5,12 (d, 1, C6—ff, J=5 Hz), 5,38 (s, 2, —CH2CONH—), 5.72 (q, 1, Ç-r—H, J=5 Hz, J=9 Hz), 9,00 (s, 1, tetrazol 5-H) és 9,17 (d, 1, — CH2CON//— ). 16. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-formil-oxi-2-fenil-acetamido)-3-cefem-4- -karbonsav előállítása 1,2-diklpr-etánhan 7-(2-FormiI-oxi-2-feniI-acetamido)-cefalosporánsavat (2,17 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tçtrazol-5-tiQlt (0,87 g; 7,5 millimól) adunk 25 ml 1,2-diklór-etánhpz és a reakciókeveréket visszafolyatás közben 6 órán át forraljuk. 3 és 6 óra múlva mintát veszünk TLC-hez. A reakciókeveréket még 1 órán át melegítjük, majd éjszakán át hűlni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk. Az előbb gumiszerűvé alakult, majd megszilárdult terméket szűréssel elválasztjuk, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,90 g (77% kitermelés) terméket kapunk. NMR (DMSO—d6): 8 3,52 (s, 2, 2-CH2), 3,88 (s, 3, tetrazol —CH3), 4,1Q (s, 2, 3-CH2S-), 4,92 (d, 1, C6—H), 5,62 (q, 1, Cj—H, J=5 Hz, 1=9 Hz), 6,06 (s, 1, —CHCDNH—), 7,26 (s, 5, fenii-H) és 8,28 (s, 1, — OC—H). fi O 17. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazpl-5-il)-tioJ-metil}--7-[5-karbo?j-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido]--3-cefçm-4-karbonsav előállítása AJ aeetonitrilben és B) 1,2-diklór-etánban A) 7-[5-Karboxi-5-(2,4-dÍkJór-benzamido)-valeramidoj-cefalosporépsavat (2,9 g; 5 millirpól), 1-metil-lH-tptrazpl-5-tioIt (1,2 g ; IQ rniUimól) és 50 ml acetonitrilt éjszakán át (18 óra) visszafolyatás közben forralunk. A kivett minta TLC-je azt mutatja, hogy a reakció körülbelül 90%-ban végbement. A reakciókeveréket bepároljuk, a maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk és szűrjük. 1,51 g (48,3% kitermelés) terméket kapunk. B) 7-[5-Karboxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramidoj-cefalosporánsavat (2,9 g; 2 millimól), 1-ipetil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) és 50 ml 1,2- -diklór-etánt visszafolyatás közben 5,5 órán át forralunk. TFC szerint a reakció 90%-ban végbement. Az oldószert a reakciókeverékről dekantáljuk, a viszszamaradó plasztikszerű anyagot visszafolyatás közben éterrel eldprzsöljük- A terméket szűréssel elválasztva 2,83 g (89,3% kitermelés) barnássárga kristályt kapunk. A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk. NMR (DMSO—d6): 8 1,78 és 2,26 (mindkettő s, adipoil oldallánc), 3,66 (m, 2, 2-CH2), 3,95 (s, 3, tetrazol —Cí/2), 4,30 (m, 2, 3-CH2S-), 5,08 (d, 1, C6—B, J=5 Hz), 5,68 (q, 1, C7—H, J=5 Hz), 7,50 és 7,62 (mindkettő s, 2,4-diklór-fenil) és 9,00 (m, 2, két —CONH). 18. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (0,99 g; 2,5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,58 g; 5 millimól) 12,5 ml 1,2-diklór-etánhoz adunk és a reakcipkeveréket visszafolyatás közben forraljuk. A visszafolyatást az çcetsav-melléktermék eltávolítása érdekében végezzük; ebből a célból az 1,2-diklór-etán-refluxot kalcium-oxidon keresztül visszavezetjük. 5 3/4 óra visszafolyatás után a reakciókeveréket le-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
