179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

7

179967

8

szerves oldószert kielégítőnek találtunk. Általában a következő oldószer-osztályok tagjait részesítjük előnyben: alifás és aromás szénhidrogének, alkoholok, amidok, éterek, ketonok, karbonsavak, karbonsav-észterek, halogénezett szénhidrogének, nitrovegyületek, nitrilek és 5 tioéterek. Mivel egyes nukleofil reagensek folyékonyak, az ilyenek feleslegben alkalmazva oldószerként is használhatók.

Az oldószernek közömbösnek kell lennie olyan értelemben, hogy a reagensek egyikével se lépjen reakcióba. 10 Előnyben részesített oldószerek a következők: Szénhidrogének : benzol toluol

O-, m- vagy p-xilol 15

kumol

mezitilén

Halogénezett szénhidrogének:

klór-etán 20

1- vagy 2-klór-propán

1- vagy 2-klór-bután izobutil-klorid

1.2- vagy 3-klór-pentán

metilén-klorid 25

kloroform

1.2- diklór-etán szén-tetraklorid

1.1.1- triklór-etán

1.1.2- tri klór-etán 30

1.1.2.2- tetraklór-etán fluor-benzol klór-benzol

bróm-benzol

0-, m- vagy p-fluor-toluol 35

O-, m- vagy p-klór-toluol O-, m- vagy p-brőm-toluol O-, m- vagy p-diklór-benzol

Savak :

ecetsav

propionsav

vajsav

izovajsav

valeriánsav

Észterék :

40

45

metil-acetát

etilénglikol-diacetát

etil-acetát 50

propil-acetát

izopropil-acetát

butil-acetát

izobutil-acetát

szek-butil-acetát 55

amil-acetát

etil-propionát

metil-bütirát

n-butil-formiát

propilén-karbonát 60

etilén-karbonát

Nitrovegyületek : nitro-benzol

nitro-metán 65

nitro-etán

nitro-propán

Nitrilek:

acetonitril

propionitril

butironitril

'zobutironitril

valeronitril

benzo-nitril

fenil-acetonitril

Ketonok:

metil-izobutil-keton

metil-etil-keton

Különösen előnyben részesített oldószer az acetonitril, 1,2-diklór-etán, metilén-klorid, propionitril, nitro-metán, nitro-etán, ecetsav, izopropil-acetát, butil acetát és metil-izobutil-keton.

A II általános képletű 3-(acil-oxi-metil)-cefalosporint savként határoztuk meg. Úgy gondoljuk, hogy a sav lép reakcióba, mivel a cefalosporinsók általában nem oldódnak szerves oldószerekben. Ez alól kivételt képez a cefalosporinsók karbonsavakban, mint ecetsavban való oldhatósága. Ezért a találmány szerinti reakciót úgy hajtjuk végre, hogy 3-(acil-oxi-metil)-cefalosporinsókat — például fémsókat — karbonsav-oldószerben oldunk.

Az oldószer fajtájától függetlenül a találmány szerinti reakciót vízmentes körülmények között kell végrehajtani. Általában a reakciókeverék 5%-nái, előnyösen l%-r:ál kevesebb vizet tartalmaz. Még előnyösebb a 0,5%-nál kisebb víztartalom. Ha a kereskedelmi minőségű reagensek és oldószerek nem eléggé vízmentesek, a vizet ismert módszerekkel eltávolítjuk, beleértve az azeotrop deszlillációt és szárítóanyagokat, mint alumínium-oxid, szilikagél, vízmentes kalcium-szulfát és hasonlók használatát.

A találmány szerinti reakció széles hőmérséklethatárok között hajtható végre. Általában 50—140 °C reakcióhőmérséklet alkalmazható, de jobb eredményeket kapunk 70—120 °C hőmérsékleten. A reakció nagyobb nyomáson is végrehajtható, de ennek előnyét nem tapasztaltuk. Ezért egyszerűsége miatt a légköri nyomást részesítjük előnyben.

A reagensek mennyisége nem kritikus. Általában előnyös a kéntartalmú nukleofil reagenst feleslegben alkalmazni, így például 1,0—5,0 mólekvivalens nukleofil reagenst használunk 1 mólekvivalens 3-(acil-oxi-metil)-cefalosporin vegyülethez.

A találmány szerinti eljárás különösen alkalmas arra, hogy cefalosporinokba a következő 3-heteroaril-tiocsoportokat vigyük be:

5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio- 1 -met il-1 H-tetrazol-5-il-tio- 1 -karboxi-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-4-metil-6-hidroxi-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tio-1- metil-l,3,4-triazol-2-il-tio-2- met il-1,3,4-triazol-5-il-tio-1.2- dimetil-l ,3,4-triazol-5-il-tio-3- met il-1,3,4-triazol-5-il-tio-2.3- di -netil-l,3,4-triazol-5-il-tiol-met:l-2-trifluor-metil-l,3,4-triazol-5-il-tiol-metl-2-karboxamido-l,3,4-triazol-5-il-tio- 1 -metl-2-karboxi-met il-1,3,4-triazol-5-il-tio-4