179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
9 179967 10 l-metil-2-karboalkoxi-l,3,4-triazol-5-il-tiol-metil-2-(védett amino-mettl)-l,3,4-triazol-5-il-tiol-metil-2-(védett amino)-1 ,3,4-triazol-5-il-tiol-metil-2-hidröxi-l,3,4-triazol-5-iI-tio- 1 H-tetrazol-5-íl-tio-1 -(2-dimetil-amino-etil)-l H-tetrazol-5-il-tio-1- (szulfo-metil)-lH-tetrazol-5-il-tio-, alkálifémsó 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il-tio-1,3,4-tiádiazöI-2-il-tio-3-metíl-l,2,4-tiadiazól-5-il-tio- és 2- (védett amino-metií)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiocsoport A találmány szerinti szintézissel előállítható fontos ismert cefalosporin-vegyületek közé tartoznak például a következők : cefamandol: c képletű vegyidet cefartiandol-naftát : d képletű vegyidet cefazolin: e képletű vegyidet ceftezol: / képletű vegyület cefazaflur: g képletű vegyület SCE—963: h képletű vegyület BLS—786: i képletű vegyület CS—1170: j képletű vegyület SQ—67 590: k képletű vegyület SKF—75 073: / képletű vegyület BBS—226: m képletű vegyület SQ—14 359: « képletű vegyület - A találmány szerint előállított termékek, védőcsoport nélküli származékaik és gyógyszerészetileg elfogadható sóik melegvérű emlősök fertőzéseinek leküzdésére használhatók parenterálisan adagolt, nem mérgező, körülbelül 10—500 mg/testsúly kg dózisokban. A vegyületeket a szokásos módon dolgozzuk fel gyógyszerkészítményekké. A következő példák bemutatják a találmány szerinti vegyületek előállítását. 1. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazoJ-5-iI)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavaí (2,2 g; 5.5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,0 g; 8.6 millimól) adunk vízmentes kalcium-szulfátot („Drierite”) tartalmazó szárítócsővel ellátott hűtővel felszerelt lombikban levő 25 ml acetonítrilhez. A reakciókeveréket keverés és visszafolyatás közben forraljuk és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) követjük. 90 perc visszafolyatás után a TLC körülbelül 2/3 rész cefalosporín-kiindulóanyagot és Vj rész kívánt terméket mutat ki. 3 órai visszafolyatás után a TLC körülbelül 73 rész cefalosporin-kiindulóanyagot és 2/3 rész terméket jelez. 6 óra múlva — amikor a TLC a reakció teljes végbemenetelét mutatja — a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert forgó bepárló segítségével eltávolítjuk és a visszamaradó habot 10 ml etanolban oldjuk. 10 ml etanolban levő 1 ml diciklohexil-amin hozzácsepegtetése után a termék diciklohexil-amin-só alakjában kiválik, melyet 15 perc keverés után szűréssel elválasztunk. Az izolált terméket 15 ml etanollal mossuk és vákuumban 45 °C-on 2 órán át szárítva 2,50 g (76,1% kitermelés) terméket kapunk; olvadáspont 183—184 °C (bomlás). A terméket mágneses magrezonancia (NMR), infravörös (IR) spektroszkópiával és rétegkromatográfiával (TLC) vizsgáljuk és az eredmények azonosak egy ismert, vizes közegben végrehajtott szubsztitúciós reakcióval előállított hiteles termék elemzésének adataival. NMR (DMSO—dé): 8 3,52 (m, 2, 2-CH2), 3,76 (s, 2, —C/72CONH—), 3,92 (s, 3, tetrazol-C//3), 4.35 (s, 2, 3-Ctf2S), 5,00 (d, 1, C6—H, J=5 Hz), 5,55 (q, 1, C7—ti, j=5 Hz, 3=9 Hz), 6,95 (d, 2, tiofén 3- és 4-ti, j=3 Hz), 7.35 (t, 1, tiofén 5-H, J = 3 Hz), 8,75 (d, 1, —CH2CÖNH—, J=9 Hz). 2. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tío]-metiÍ}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben 7-[2-(2-Tienil-acetamido]-cefalosporánsavat (4,0 g; 10 millimól) és l-metil-lH-tetrazoÍ-5-tiolt (5,8 g; 50 millimól) 50 ml vízmentes acetonitrilben („Amberlite 15” vízmentes szulfonsav-gyantáva] kezelve), száraz atmoszférában visszafolyatás közben 8 3/4 órán át forralunk. A reakciót TLC-vel követjük és azt találjuk, hogy a 8 3/4 óra végére a reakció csaknem teljesen lezajlik. Az oldószert lepároljuk és a maradékhoz 125 ml etanolt adunk. 75 ml etanolban levő 6 ml diciklohexil-amin hozzáadása után a termék diciklohexil-amin-só alakjában kiválik. Szűréssel elválasztva, mosva és szárítva 4,50 g (71% kitermelés) terméket kapunk. Az IR, NMR és TLC elemzés szerint a termék azonos a vizes közegű szubsztitúcióval előállított hiteles mintával. Az NMR-spektrum azonos az 1. példa termékéével. 3. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-f2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása í,2-díklór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,2 g; 10 millimól) 25 ml í,2-diklór-etánban, száraz atmoszférában, összesen 5,5 óráig visszafolyatás közben forralunk. Utána az oldószert forgó bepárlón eltávolítjuk és a maradékhoz 25 ml etanolt, majd cseppenként 25 ml etanolban oldott 2 ml diciklohexil-amint adunk. A termék diciklohexil-amin-só alakjában kikristályosodik, melyet 20 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd szűrünk, 25 ml etanollal mosunk és 40 °C-on vákuumban szárítunk. 2,34 g szürkésfehér szilárd anyagot kapunk (73,8% kitermelés). Az IR- és az NMR-spektrum azonos a vizes közegben végzett szubsztitúció útján kapott hiteles mintáéval. A.z NMR-spektrum azonos az 1. példa termékéével. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
