179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 179967 6 sek közül előnyben részesítjük azokat, ahol az R13 szubsztituens 4 általános képletű csoportot jelent. A 4 általános képletű csoportok közül előnyben részesítjük a következő 5-tagú heteroaromás gyűrűket: 1.2.3- oxadiazol 1.2.4- oxadiazol 1.2.5- oxadiazol 1,3,4-oxadiazol 1.2.3- tiadiazol 1.2.4- tiadiazol 1.2.5- tiadiazol 1,3,4-tiadiazol 1.2.3- triazol 1.2.4- triazol tetrazol Alkalmas 6-tagú gyűrűk például a következők: pirazin 1.2.3- triazin 1.2.4- triazin 1.3.5- triazin 1.2.3.4- tetrazin 1.2.4.5- tetrazin A III általános képletű egyes heteroaril-tiolok, valamint egyes alkil-tiolok és fenil-tiolok mind tionok, mind tiolok és tionok tautomer keverékeinek alakjában előfordulnak. Például a 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiol az a és b képletű tautomer formában létezik. A találmány szerinti reakció a kéntartalmú nukleofil reagensek említett csoportjával azonban mindenképpen végbemegy, akár tiol-, akár tion-formájű a reagens. Ennek megfelelően a találmány körébe egyaránt beletartozik a reakciónak tion vagy tiol/tion tautomer alakú reagenssel való végrehajtása. A heteroaril-tiol szubsztituálatlan lehet, vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazhat. Általában a szubsztituensek mineműsége nem kritikus. Legjobb eredmények akkor érhetők el, ha minden primer vagy szekunder aminocsoportot megvédünk. Ha a heteroaril-tiol egynél több tiolcsoportot tartalmaz, azt a tiolcsoportot, amelyet nem akarunk reakcióba vinni, meg kell védenünk. A tiolok megvédésére ismert módszerek állnak rendelkezésre (lásd például McOmie már idézett munkáját). E csoportok megvédése esetén a reakció a szubsztituensek jellegétől függetlenül végbemegy. Előnyösen kerüljük a túlságosan sok és nagyméretű szubsztituenst; általában előnyös, ha a szubsztituensek molekulasúlya nem több 500-nál. A szokásosan szubsztituált heteroaromás gyűrűk szubsztituenseinek összmolekulasúlya többnyire kisebb 250-nél. Alkalmas szubsztituens az, ahol a szubsztituens 1—4 szénatomos alkil-, benzil-, fenil-, oxo-, hidroxil-, benziloxikarbonil-aminometil-, karboximetil- vagy N-metil-acetamido-csoport lehet. Jellemző III általános képletű kéntartalmú nukleofil reagensek például a következők: Tiokarbamidok allil-tiokarbamid N,N'-di-n-butil-tiokarbamid N.N'-di-terc-butil-tiokarbamid N ,N '-diri klohexil-t io karbamid N,N'-diizopropil-tiokarbamid N,N '-dimetil-tiokarbamid N-metil-tiokarbamid N,N,N',N'-tetraetil-tiokarbamid N,N,N',N'-tetrametil-t iokarbamid tiokarbamid N-fenil-tiokarbamid N,N '-difenil-tiokarbamid N,N-dimetil-tiokarbamid Tiobenzoesav Alkil-tiolok metántiol etántiol 1- vagy 2-propántiol 1- vagy 2-butántiol 2- metil-p-propántiol Tiofenol Heteroaril-tiolok 1- metil-1,2,3 -tr iazol-5-il-tiol 2- metil-l,2,3-triazol-4-il-tiol 3,5-dimetil-l,2,3-triazol-4-il-tioI 1.2.4- triazol-3-il-tiol 4- metil-l ,2,4-triazol-5-il-tiol 3- metil-l,2,4-triazol-5-il-tiol 3.4- dimetil-l,2,4-triazol-5-il-tiol 2-metil-l ,2,4-triazol-5-il-tiol 2- benzil-l,2,4-triazol-5-iI-tiol 2.3- dimetil-l,2,4-triazol-5-il-tiol 3- (karboxi-metil)-4-metil-l,2,4-triazol-5-il-tiol 3-hidroxi-4-metil-l,2,4-triazol-5-il-tiol 5- metil-l,2,3-oxadiazol-4-il-tiol 1.2.4- oxadiazol-3-il-tiol 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-il-tiol 3-metil-l,2,5-oxadiazol-4-il-tiol 2- metil-l,3,4-oxadiazol-5-il-tiol 3- metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiol 1.3.4- tiadiazol-5-il-tiol 2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiol 2-(N-metil-acetamido)-l,3,4-tiadiazol-5-il-tiol 5-tetrazoliltiol 1 -metiI-tetrazol-5-il-tiol l-benzil-tetrazol-5-il-tiol l-(karboxi-metil)-tetrazol-5-il-tiol 1- (2-dimetil-amino-etil)-tetrazol-5-il-tiol 1.2.3- triazin-4-il-tiol 1.2.4- triazin-3-il-tiol 4.5- dihidro-6-hidroxi-4-metil-5-oxo-l,2,4-triazin-3-il-tiol 1.3.5- triazin-2-il-tiol 1.2.4.5- tetrazin-3-il-tiol 2- benzimidazoliltiol 2-benzo-tiazoliltiol 2-benzoxazoliltiol tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-tiol A találmány szerinti eljárásban használt legtöbb kéntartalmú nukleofil reagens ismert vegyület, és mindegyikük ismert eljárások útján előállítható. A heteroaril-tiolok előállítására vonatkozóan felhívjuk a figyelmet a következő munkák több kötetére: „Heterocyclic Compounds”, ed. Robert C. Elderfield, John Wiley and Sons, Inc., N. Y. és „The Chemistry of Heterocyclic Compounds”, ed. Weissberger et al., John Wiley and Sons, N. Y. A találmány szerinti eljárás szempontjából kritikus, hogy a reakciót szerves oldószerben hajtsuk végre. Az oldószer fajtája azonban nem kritikus, mivel számos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
