179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
23 179967 24 sékletre. A terméket szűréssel összegyűjtjük és 1,1,2- -triklór-etánnal mossuk. 380 mg (87% kitermelés) terméket kapunk, melyet IR, NMR, UV-spektroszkópiával és bioautogram útján azonosítunk. A bioautogram cefalosporánsav-kiindulóanyagot is kimutat, melynek mennyisége nagynyomású folyadékkromatográfia alapján 6,8%. NMR (DMSO—d6): 8 3,70 (s, 2, 2-CH2\ 3,80 (s, 2, — CH2—CONH—), 4,20 (q, 2, J=5 Hz, 3-CH2S-\ 5,10 (d, 1, J=5 Hz, C6—H), 5,70 (q, 1, J=4 Hz, C7—H), 7,00; 7,40 (t, d, 3, tiofén H), 8,45 (s, 3, tiazol NH) és 9,13 (d, 1, J=8 Hz, —CH2CON//—). 34. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-fenil-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása kloroformban 7-(2-Fenil-acetamido)-cefalosporánsavat (195 mg; 0,5 millimól) 75 ml kloroformban szuszpendálunk és hozzáadunk l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (75 mg; 0,65 millimól). A reakciókeveréket 80—85 °C-os olajfürdőn 3 órán át melegítjük és 60 ml-t ledesztillálunk belőle. A TLC csak kevés terméket mutat ki, ezért 20 ml 1,2- -diklór-etánt adunk a keverékhez és a melegítést éjszakán át folytatjuk. Másnap reggel a reakciókeverékből vett minta TLC-je kevés cefalosporánsav-kiindulóanyagot mutat. Összesen 26 óra reakcióidő után a reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre. A terméket a 32. példában leírt eljárással feldolgozva 80 mg tisztított anyagot kapunk (35% kitermelés). A terméket NMR, IR, UV-spektroszkópiával és bioautogram útján azonosítjuk. NMR (DMSO—d6): 8 3,60 (s, 2, 2-CH2), 3.70 (s, 2, —Cff2CONH—), 4,00 (s, 3, CH3 a tetrazolon), 4.30 (s, 2, 3-CH2S-), 5,10 (d, 1, J=5 Hz, C6—H), 5.70 (q, 1, J=4 Hz, C7—H), 7.30 (s, 5,0) és 9,13 (s, 1, J=8 Hz, — CHjCONff—). 35. példa 3-{[( 1 -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}--7-acetamido-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-Acetamido-cefalosporánsavat (314 mg; 1 millimól) és l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (98 mg; 0,65 millimól) elkeverünk 70 ml 1,2-diklór-etánnal. A reakciókeverékből 50 ml-t ledesztillálunk és a maradékot körülbelül 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket a 32. példában leírt módon feldolgozva 120 mg (32% kitermelés) terméket kapunk, melyet NMR, IR, UV-spektroszkópiával és bioautogrammal azonosítunk. NMR (DMSO—d6): 8 1,97 (s, 3, C/73CONH—), 3.70 (s, 2, 2-CH2), 4,00 (s, 3, CH3 a tetrazolon), 4,35 (s, 2, 3-CH2S-), 5,10 (d, 1, J=5 Hz, C6—H), 5.70 (q, 1, J=4 Hz, C7—H) és 8,80 (d, 1, J=8 Hz, —CH2CON//). 36. példa 3-{[< 3-Metil-l ,2,4-tiadiazol-5-íl)-tio]-metil}-' -7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (200 mg; 0,5 millimól) és 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-tiolt (85 mg; 0,65 millimól) 50 ml 1,2-diklór-etánban elkeverünk és olajfürdőn 95 °C-ra melegítjük. A fürdő hőmérsékletét 90 °C-on tartjuk 19 órán át. Ezután a reakciókeveréket tartalmazó lombikot a fürdőből kivesszük, lehűlni hagyjuk és 1 napig hűtjük. 3 térfogat etil-acetátot adunk hozzá és 2x50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. Az egyesített vizes mosófolyadékokat etil-acetáttal extraháljuk, friss etil-acetáttal összerázzuk és jeges fürdőben lehűtjük. A pH-t 2,0-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk és a vizes réteget újra etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos kivonatokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 252 mg habot aceton/dietil-éter elegyből kristályosítva 153 mg terméket kapunk (65% kitermelés). A terméket NMR, UV, IR-spektroszkópiával és bioautogram útján azonosítjuk. NMR (DMSO—de): 8 3,70 (s, 2, C—CH2), 3,80 (s, 2, — CH2CONH), 4,50 (q, 2, J= 15 Hz, 3-C772—S—), 5,10 (d, 1, J=5 Hz, C6—H), 5,70 (q, 1, J=4 Hz, C7—H), 6,96; 7,38 (t, d, 3, tiofén H) és 9,13 (d, 1, J=8 Hz, CH2CON/7). 37. példa 3-{[(2-Pirimidinil)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása acetonitrilben 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g;- 5 millimól) és 2-merkapto-pirimidint (0,62 g; 5,5 millimól) 25 ml vízmentes acetonitrilben éjszakán át (16 óra) keverés és visszafolyatás közben forralunk. A TLC a termékké való teljes átalakulást jelzi. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és a terméket szűréssel elválasztjuk, 50 ml acetonitrillel mossuk és vákuumban 50 °C-on 4 órán át szárítjuk. 1,86 g szürkésfehér kristályt kapunk (83% kitermelés); olvadáspont 217 °C (bomlás). Az NMR-spektrum (DMSO—d6-ban) egyik kiindulóanyagot sem mutatja ki. A terméket IR, UV és NMR-spektroszkópiával azonosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
