179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

25

179967

26

NMR (DMSO—dg):

S 3,55 (q, 2, 2-CH2, J=18 Hz),

3,74 (s, 2, —C772CONH),

4,28 (9, 2, 3-C7/2S-, J=13 Hz),

5.00 (d, 1, Cç—77, J=5 Hz),

5,64 (q, 1, C7—77, J=5 Hz, J=9 Hz),

7,08 (m) és 8,52 (d) (6, tiofén és pirimidin 77) és

9.00 (d, 1, — CH2CON77— , J=9 Hz).

38. példa

3- {[(2-Piri midinil)-t io]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása ecetsavban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól), 2-merkapto-pirimidint (0,6 g ; 5,4 millimól) és náfrium-acetátot (0,41 g; 5 millimól) 25 ml jégecetben 85 °C-on 4 órán át melegítünk. A termék a reakció alatt kikristálypsodik. A reakciókeveréket lehűtjük szobahőmérsékletre, a terméket szűréssel elválasztjuk, ecetsavval mossuk és szárítjuk. 1,58 g (70,5% kitermelés) fehér kristályt kapunk; olvadáspont 218 °C (bomlás). A terméket IR, UV, NMR-spektroszkópia és elemi analízis útján azonosítjuk. Az NMR-spektrum azonos a 37. példa termékéével.

39. példa

3-{[(l-Metil-lH-tetrazoI-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-cefalosporánsav előállítása ecetsavban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 millimól), l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt (0,81 g; 7 millimól) és nátrium-acetátot (0,41 g; 5 millimól) 25 ml jégecetben 75—77 °C-on 8 óráig melegítünk. Minden órában mintát veszünk TLC-re és a 8. órában a reakció teljes végbemenetelét tapasztaljuk. A reakciókeveréket lehűtjük 40—45 °C-ra és az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékhoz 50 ml etil-acetátot és 50 ml vizet adunk. A vizes réteget In kénsavoldattal pH 1,5-ig megsavanyítjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az etil-acetátot forgó bepárlón eltávolítjuk. A könnyű olajos maradékot feloldjuk 50 ml etanolban és 10 ml etanolban oldott 2 ml diciklohexil-amint (10,2 millimól) adunk hozzá. A termék diciklohexil-amin-só formában szinte azonnal kiválik, de még 15 percig tovább keverjük, majd szűréssel elválasztjuk és etanollal mossuk. Szárítás után 1,2 g (37,8% kitermelés) 185—186 °C olvadáspontú terméket kapunk. Az IR, NMR és UV spektrum azonos a termék korábban előállított mintáinak spektrumaival.

40. példa

3-{[(l-Benzil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása

1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 milliómól) és l-benzil-lH-tetrazol-5-tiolt (1,44 g;

7,5 millimól) adunk 25 ml 1,2-diklór-etánhoz, a reakciókeveréket olajfürdőn 85 cC-ra melegítjük és keverés közben éjszakán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A TLC nem mutat ki cefalosporánsav-kiindulóanyagot. Az oldószert forgó bepárlón eltávolítva hab marad vissza. A habhoz 25 ml metanolt adunk és a keveréket gőzfürdőn addig melegítjük, amíg a minta feloldódik. Az oldószert forgó bepárlón lepároljuk és a termék kikristályosodik. 15 percig keverjük,' szűréssel elválasztjuk, metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,6 g (60,6% kitermelés) 171—171,5 ÖC olvadáspontú terméket kapunk.

41. példa

3-Amidino-tiometil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-ccfem-4-karbonsav előállítása acetonjtrilben

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (3,12 g; 8 milliómól) és tiokarbamidot (912 mg; 12 millimól) 15 ml acetonitrilben (melyet előzőleg „4—A Linde” alumoszilikát molekulaszita felett szárítottunk) 87 °C-on keverés közben 24 óráig melegítünk. 1 óra alatt csapadék kezd a reakciókeverékből kiválni.

A 24. óra végén a terméket a forró reakciókeverékből szűréssel elválasztjuk. Szárítás után 2,5 g (76% kitermelés) terméket kapunk.

Elemi analízis:

C

H

N

Számított

43,68

3,91

13,58

Talált

43,50

4,03

13,29

A terméket NMR-spektruma alapján azonosítjuk.

42. példa

3-Benzoil-tio-metil-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4- -karbonsav előállítása izopropil-acetátban

7-[2-(2-Tienil)-acetamjdo]-cefaIosporánsavat (1,0 g;

2,5 millimól) és tiobenzoesayat (510 mg; 3,7 millimól) 20 ml vízmentes izopropil-acetátban szuszpendálunk és a szuszpenziót visszafolyatás közben 31 óráig forraljuk. Ezalatt az összes reagens feloldódik- Az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék az elvégzett TLC szerint a termék és a nem reagált kiindulóanyag 60: 40 keverékéből áll.

Preaparatív rétegkromatográfiával szilikagéllemezeken (aceton : ecetsav 16: 1) a termékből tisztított mintát állítunk elő.

NMR (DMSO—dç/D20)

8 3,50 (ABq, 2H, 2—C772, J-6 Hz, J= 19 Hz),

3,82 (s, 2H, —C772—CONH—),

4,20 (d, 2H, 3—C772S—, J=5 Hz),

5,03 (d, 1H, C6—77, J=5 Hz),

5,69 (d, 1H, C7—77, J=5 Hz),

6,89—8,0 (m, 8H, aromás 77).

43. példa

3-[(Fenil-tio)-metil]-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban

7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat (2,0 g; 5 milliómól) és benzoltiolt (0,75 ml; 7,5 millimól) adunk

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13