179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
21 179967 példában leírttal. A kitermelés 189 mg nyerstermék (65,5%) és 46 mg tisztított termék (körülbelül 16%). NMR (CDCl3+2d aceton d6): 8 1,45 (s, 9, COO terc-C4//9), 3,35 (s, 2, 2-CH2), 3,85 (s, 3, CH3 a tetrazolon), 4.30 (s, 2, 3-C772S-), 4.90 (d, 1, J=6 Hz, C6—tf), 5.30 (q, 1, J=3 Hz, C7—H), 5.40 (s, 1, HO—0CH—), 5,75 (d, 1, J=6 Hz, 28 képletű csoport), 6.40 (s, 1, COOH), 6,80 (d, 2, J=8 Hz, 29 képletű csoport) és 7.90 (d, 1, — CONtf). 27. példa 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-(2-fenoxi-acetamido)-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,2-diklór-etánban 1,2-Diklór-etánt (60 ml) vízválasztóval visszafolyatás közben forralunk és 15 ml oldószert lepárolunk. A visszamaradó 45 ml-t lehűtjük. 7-(2-Fenoxi-acetamido)-cefalosporánsavat (406 mg; 1 millimól) adunk hozzá és az oldatot 30 ml visszamaradásáig tovább desztilláljuk, majd lehűtjük. l-Metil-lH-tetrazol-5-tiolt (174 mg; 1,5 millimól) adunk hozzá és a reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverékből vett minta TLC- je (dietil-éter : ecetsav : víz 1:3:1) terméket, tiolreagens-fölösleget, kevés Cefalosporánsavat és egy ismeretlen komponenst mutat ki. Ezután a reakciókeveréket az előző két példában közölt módszerekkel dolgozzuk fel. A végtermék TLC-je azt mutatja, hogy a termék azonos az ismert korábbi eljárásokkal előállított hiteles mintával. NMR (CDCI3): 8 3,65 (s, 2, 2-CH2), 3.90 (s, 3, tetrazol CH3), 4,35 (s, 2, 3-Cff2S-), 4,65 ( , 2, 0OCH2—), 5.10 (d, 1, J=4 Hz, C6—H), 5.90 (q, 1, J=4 Hz, C7—H), 7.10 (m, 5, 0—), 7,60 (d, 1, J=10 Hz, — CONfl—) és ~9,00 (s, 1, —COOH). 28—31. példa 3-{[(l -Metil-1 H-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása fluor-benzolban 3-{[(l-Metil-lH-tetrazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2- -tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsavat négy különböző reakció segítségével állítunk elő, mindegyikhez más cefalosporánsav-kiindulóanyagot használva : 28. : 3-(propionil-oxi-metil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3--cefem-4-karbonsav (41 mg; 0,1 millimól), 29. : 3-(2-metil-propionil-oxi-metil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (42 mg; 0,1 millimól), 30. : 3-(n-butiril-oxi-metil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3--cefem-4-karbonsav (42 mg; 0,1 millimól), 31. : 3-(ciklobutil-karbonil-oxi-metil)-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav (43 mg; 0,1 millimól). Mindegyik esetben a kiindulóanyagot 10 ml fluorbenzolban (melyet előzőleg 4—A Linde márkanevű aluminaszilikát molekulaszita felett szárítottunk) szuszpendáljuk. A reakciókeverékhez l-métil-lH-tetrazol-5- -tiolt (18 mg; 0,15 millimól) adunk és körülbelül 24 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Mindegyik reakció esetében a termék kiválik, melyet szűréssel elválasztunk és szárítunk. A termék TLC-je (etil-acetát-ecetsavban) azt mutatja, hogy a szubsztitúció mennyiségileg végbement. A termékek NMR-je htegegyezik a vizes közegben végzett kiszorítással előállított hiteles mintáéval. 22 32. példa 3-{[(3-Metil-l,2,4-oxadiazol-5-iI)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,1,2-triklór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat 40 ml 1,1,2-triklór-etánban szuszpendálunk és hozzáadunk 3-metil-l,2,4-oxadiazol-5-tiolt (116 mg; 1 millimól). A reakciókeveréket olajfürdőn körülbelül 3 órán át 113 °C-on melegítjük, majd éjszakán át lehűlni hagyjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajhoz etil-acetátot és telített NaHCOj-oldatot adunk. Az etil-acetátós fázist ismét telített NaHC03-oldattal mossuk, a vizes fázisokat egyesítjük és ismét etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist friss etil-acetáttal összerázzuk, jeges fürdőben lehűtjük és 20%-os sósavoldattal a pH-t 2,5-re állítjuk be. A rétegeket elválasztjuk és a vizes rétegeket újra extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos rétegeket telített NaCl-oldattal mossuk, MgS04 felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékhoz 1,1,2-triklór-eiání adva 220 mg szilárd terméket kapunk (48% kitermelés). A terméket NMR, IR, UV-spektroszkópiával és bioautogram útján azonosítjuk. NMR (DMSO—d6): 8 2,35 (s, 3, CHj az oxadiazolon), 3,70 (q, 2, J== 18 Hz, 2-CH2), 3,80 (s, 2, —Ctf2CONH—), 4,40 (q, 2, J=14 Hz, 3-CH2S-), 5.10 (d, 1, J=5 Hz, C6—H), 5,60 (q, 1, J=4 Hz, C7—H), 6,90; 7,30 (t, d, 3, tiofén H) és 9.10 (d, 1, J=8 Hz, —CHjCONH—). 33. példa 3-{[(l H-l ,3,4-triazol-5-il)-tio]-metil}-7-[2-(2-tienil)-acetamido]-3-cefem-4-karbonsav előállítása 1,1,2-triklór-etánban 7-[2-(2-Tienil)-acetamido]-cefalosporánsavat 396 mg; 1 millimól) 30 ml 1,1,2-triklór-etánban szuszpendálunk és lH-l,3,4-triazol-5-tiolt (100 mg; 1 millimól) adunk hozzá. A reakciókeveréket 105 °C-ra melegítjük. 30 perc alatt a termék kiválik. A reakciókeveréket 100 °C-on még 6 órán át melegítjük, majd lehűtjük szobahőmér-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
