179967. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acil-amido-3-tiometil-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
3 179967 4 12 általános képletű acilezett aminocsoportot jelent — ahol T 13 képletű csoportot jelent; R13 jelentésében a 4 általános képletű csoportban R6 olyan egységet jelent, amellyel a 22 képletű csoport adott esetben szubsztituált 5- vagy 6-tagú 2 nitrogén- és 1 oxigén- vagy kénatomot, vagy 3 vagy 4 nitrogénatomot tartalmazó heteroaromás gyűrűt képez, vagy olyan egységet jelent, mellyel a 22 képletű csoport 2-benzo-tiazolil-csoportot képez. A találmány szerinti eljárást úgy hajtjuk végre, hogy valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1 és R2 jelentése a fenti és R 1 —3 szénatomos alkil-, 4—6 szénatomos cikloalkil-, amino-, mono- vagy di-(l—3 szénatomos)-alkil-amino-csoportot, 24 képletű, 25 képletű vagy 26 képletű csoportot jelent — egy III általános képletű R13—S—R14 kéntartalmú nukleofil reagenssel — ahol R13 jelentése a fenti és R14 hidrogénatomot jelent, vagy abban az esetben, ha R13 metilén-amínium-csoportot jelent, R14 az R13 szubsztituenssel kombinálódva tiokarbamidot képez — reagáltatunk, szerves oldószerben, vízmentes körülmények között. A találmány szerint előállított vegyületek baktériumellenes hatást mutatnak; ezenfelül nagy részük közbenső termékként használható más, ugyancsak baktériumellenes hatású cefalosporinok előállításához (lásd például a 3 932 393 számú amerikai szabadalmi leírást). Mind a II általános képletű 3-acil-oxi-metil-cefalosporinok, mind a kéntartalmú nukleofil reagens aminocsoportjai előnyösen védve vannak. Az aminocsoportok megvédésének módja jól ismert (Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. T. W. McOmie, Plenum Press, London and New York, 1973). Általában az aminocsoport-megvédéshez hozzátartozik a védőcsoportok eltávolíthatósága; ez azonban nem szükséges a 27 általános képletű 7-acil-amido-csoport esetében, amely később lehasítható a cefalosporinról. Megfelelő aminovédőcsoport például a C2—C4 alkanoil-, C3—C4 klórvagy fluor-alkanoil-, benzoil- és szubsztituált benzoilcsoport. A „C2—C4 alkanoilcsoport” acetil-, propil-, butirilcsoport és hasonló lehet. A „C3—C4 klór- vagy fluor-alkanoil-csoport” megjelölés például 3-klór-propionil-, 3-fluor-propionil-csoportra vonatkozik. „Szubsztituált benzoilcsoport” alatt például 4-klór-benzoil-, 4-bróm-benzoil- és 2,4-diklór-benzoil-csoportot értünk. E csoportok a kéntartalmú nukleofil reagens és a 3-(acil-oxi-metil)-cefalosporinok egyéb helyzeteiben levő aminocsoportok megvédésére is használhatók. De ha szükség van az aminocsoportok szabaddá tételére, •könnyen eltávolítható védőcsoportot kell alkalmazni (lásd: McOmie fent idézett munkáját). Könnyen eltávolítható védőcsoport a benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, p-metoxi-benzoil-oxi-karbonil-, és difenil-metoxi-karbonil-csoport. A 27 általános képletű aminocsoport a 771 694 számú belga szabadalmi leírás szerint is megvédhető. „Halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az „1—4 szénatomos alkoxicsoport” megjelölés például metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, n-butoxicsoportra vonatkozik. Az „alkálifém” meghatározás előnyösen nátrium-, kálium- és lítiumatomot jelent. Az olyan 6 általános képletű csoportokra, ahol R3 a fent megadott jelentésű, példaképpen megemlítjük a következő csoportokat: formamido-, acetamido-, propionamido-, butiramido-, alfa-metil-propionamido-, valeramido-, alfa-metil-butiramido-, trimetil-acetamido-, hexánamido-, heptánamido-, 3-klór-propionamido-, 3- -klór-butiramido-, 4-fluor-butiramido-, 5-klór-valeramido-, ciano-acetamido-, 2-ciano-propionamido-, 3-ciano-propionamido-, 4-ciano-butiramido-, hidroxi-acetamido-, 2-hidroxi-propionamido-, 3-hidroxi-butiramido-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-, terc-butoxi-karbonil-amino-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-amino-, 5-(2,5- -diklór-benzamido)-5-karboxi-valeramido-, 5-acetamido-5-karboxi-valeramido-, 5-karbometoxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido-, 5-karbo-n-butoxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido-, 5-karboxi-5-(2,4-diklór-benzamido)-valeramido-, 5-(p-klór-benzamido)-5-karboxi-valeramido-, 5-propionamido-5-karboxi-valeramido-, 5-(3-klór-propionamido)-5-karboxi-valeramido-, 5-benzamido-5-karboxi-valeramido-, 5-oxo-5-karboxi-valeramido- és 4-karboxi-butiramido-csoport. Az olyan 6 általános képletű csoportokra, ahol R3 8 általános képletű csoportot jelent, és az utóbbiban m =0, példaképpen megemlítjük a következő csoportokat : fenil-acetamido-, 2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido-, 2-(m-hidroxi-fenil)-acetamido- és 2-(m-hidroxi-fenil)-acetamido-csoport. Ha fenti képletben m=l, jellemző csoport a fenoxi-acetamido-csoport. Ha R3 9 általános képletű csoportot jelent, a 6 általános képletű csoportok jellemző példái a következők: 2-OH-2-fenil-acetamido-csoport és ennek O-formilszármazéka ; védett 2-amino-2-fenil-acetamidocsoport— ahol a védett aminocsoport például karbonil-amino-, terc-butoxi-karbonil-amino-, triklór-etoxi-karbonil-amino- vagy p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino-csoport —; és 2-(aciIezett amino)-2-fenil-acetamido-csoport. E csoportok közé tartoznak azok a 2-szubsztituált 2-tienil-acetamido- és 3-tienil-acetamido-csoportok is, ahol a fenilcsoportot 2-tieniI- vagy 3-tieniIgyűrű helyettesíti. A fenti acetamidocsoportok jellemző tagja a 2-OH-2- -fenil-acetamido-, 2-p-hidroxifenil-2-hidroxi-acetamido-, 2-m-hidroxifenil-2-hidroxi-acetamido-, 2-O-formil-2-fenil-acetamido-, 2-hidroxi-2-(3-tienil)-acetamido-, 2-formil-oxi-2-(2-tienil)-acetimido-, 2-formil-oxi-2- -(3-tienil)-acetamido-, 2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-2-fenil-acetamido-, 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(2-tienil)-acetamido-, 2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-2-(m-hidroxi-fenil)-acetamido-, 2-terc-butoxi-karbonil-amino)-2-(p-hidroxi-fenil)-acetamido-, 2- -ureido-2-fenil-acetamido-, 2-ureido-2-(2-tienil)-acetamido- és a 2-(3-guanil-l-ureido)-2-fenil-acetamidocsoport. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulóanyagként használt cefalosporánsavak nagy része ismert vegyület, és valamennyi előállítható a szakirodalomból jól ismert eljárások segítségével („Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology”, ed. E. H. Flynn, Academie Press, New York, 1972. Lásd főleg a 3., 4. és 15. fejezetet és az ott idézett irodalmat. Lásd a 3 914 157 számú amerikai egyesült államokbeli és a 71/3229 számú délafrikai szabadalmi leírást is). A ITI általános képletű kéntartalmú nukleofil reagen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
