179966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acelimido-penam-szulfoxid származékok előállítására
11 179966 12 hőmérsékleten ózonolizissel 3-hidroxi-cefem-vegylilétekké alakíthatók, melyek viszont, szobahőmérsékleten 1 ekvivalens trietil-amint taitalmazó tetrahidrofuránban diazo-metánnal reagáltatva 3-metoxi-cefem-származékokat adnak. A 3-halogén-cefem-vegyületek a 3-hidroxi-cefem-észterekből halogénezőszerrel, mint foszfor-trikloriddal, vagy foszfor-tribromiddal dimetil-formamidban reagáltatva kaphatók. A megfelelő cefemsavak jelentős antibiotikus aktivitást fejtenek ki. Ezek az észterfunkció hasításával kaphatók. A dezészterezés, a védőcsoport természetétől függően, a legkülönbözőbb elfogadott eljárásokkal elvégezhető, beleértve (1) a savval, mint trifluor-ecetsavval, hangyasavval vagy sósavval történő kezelést; (2) cinkkel és savval, mint hangyasavval, ecetsavval vagy sósavval történő kezelést; vagy (3) a hidrogénezést, szuszpenzióban vagy hordozóanyag, mint bárium-szulfátra, szénre vagy aluminium-oxidra felvitt, palládium, platina, ródium vagy ezek vegyületeinek jelenlétében. A jelen találmányt a következő összehasonlító példák leírásával tovább szemléltetjük. Az itt megadott példák egyikével sem kívánjuk a jelen találmány tárgykörét korlátozni. 1. példa A 7-fenoxi-acetamido-3-exometilén-cefám-4-karbon-sav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid előállítása A) Reakció kalcium-oxid nélkül 1,5 liter toluolt 150 ml anyag ledesztillálásával azeotrop szárítunk. A reagensek reakciórendszerbe való bevitelére további 50 ml oldószert távolítunk el. A fűtést megszakítjuk és a reakcióelegyhez 50 g 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetiI-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot és 23 g N-klór-ftá!imidet adunk. A készülékre Dean-Stark feltétet szerelünk és a vízleválasztóba összesen 14,3 g kalcium-klorid és magnézium-oxid közel 1: 1 arányú keverékét tesszük. A reakcióelegyet újból melegítjük, 45 ml propilén-oxidot adunk hozzá és 102 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegy mintegy 70 perc után kitisztul. A reakcióelegyből mintegy 75 perc után mintát veszünk, melynek PMR-spektruma a szulfinil-klorid intermedier jelenlétét mutatja. A kalcium-kloridot és magnézium-oxidot tartalmazó vízleválasztót 100 perc után új vízleválasztóval cseréljük ki, és az elegyet desztillálni hagyjuk. A következő 35 perc alatt 315 ml anyagot távolítunk el, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 110,5 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután 20 perc alatt 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd szűrjük, és a szűrletet előre lehűtött 25 ml ón(IV)-klorid toluolos keverékéhez adjuk. A kapott elegyet egy éjjelen át keverjük, miközben vörös csapadék képződik. A csapadékot leszűrjük, és ezután 250 ml acetonnal és 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 1 liter vízzel és 500 ml sóoldattal mossuk. A szerves fázist mintegy fele térfogatra bepároljuk, és hűtéssel kristályosodni hagyjuk. A kapott elegyet szűrjük, és a szilárd anyagot vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. Az eljárással 22,7 g (45,4%) címben megadott vegyületet kapunk. B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében 2,0 liter toluolt 200 ml oldószer eltávolításával azeotrop szárítunk. A reagensek reakcióelegybe való bevitelére további 100 ml toluolt ledesztillálunk. A melegítést abbahagyjuk, majd 50 g 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot, 22 g N-klór-ftálimidet és 22 g kalcium-oxidot beadagolunk. A reakcióelegyet melegítjük, 35 ml propilén-oxidot adunk hozzá és visszafolyatás közben 103—104 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet 75 percig 104 °C hőmérsékleten melegítjük, majd 30 perc alatt 545 ml anyagot eltávolítunk, miközben a hőmérséklet 110 °C-ra emelkedik. A kapott elegyet 10 °C-ra hűtjük és szűrjük. A szűrletet ezután 50 ml toluol és 25 ml ón(IV)-klorid 0 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez adjuk. A kapott elegyet ezután 10 óra hosszat keverjük, miközben szilárd anyag képződik. A szilárd anyagot leszűrjük, és ezután 500 ml etil-acetát és 250 ml aceton elegyével extraháljuk. Az extraktumot 500 ml vízzel mossuk, fele térfogatra bepároljuk és egy éjjelen át hűtjük. Az eljárással 28,55 g (57,1%) címben megadott vegyületet kapunk. 2. példa A 7-fenil-acetamido-3-exometilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid előállítása A) Reakció kalcium-oxid nélkül 2,1 liter toluolt mintegy 160 ml oldószer ledesztillálásával szárítunk. További 50 ml toluolt ledesztillálva a reagensek reakcióelegybe való bevitelére használjuk. A fűtést abbahagyjuk, és 17,2 g (34 mmól) 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot, 7,8 g (37,4 mmól) N-klór-ftálimidet és 12 ml propilén-oxidot beadagolunk. A reakcióelegyet 103 C hőmérsékleten 100 percig visszafolyatás közben melegítjük, majd a desztillálást elkezdjük, és 30 perc alatt összesen 170 ml anyagot ledesztillálunk. A kapott elegyet 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük, és a kikristályosodott ftálimid mellékterméket leszűrjük. A szűrletet ezután előre lehűtött 8,5 ml ón(IV)-klorid toluolos keverékéhez adjuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kapott szilárd anyagot leszűrjük és toluollal mossuk. A szilárd anyagot 85 ml aceton és 170 ml etil-acetát elegyében oldjuk és az oldatot kétszer 170 ml vízzel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, mintegy fele térfogatra bepároljuk, majd szobahőmérsékletre hűtve az anyagot kikristályosítjuk. Az eljárással 4,0 g (25%) címben megadott vegyületet kapunk. B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében Az AJ részben megadott reakciót megismételjük azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez kalcium-oxidot adunk. A reakcióhoz a következő mennyiségű anyagokat alkalmazzuk: 48,5 g (100 mmól) 6-fenil-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid, 48 g kalcium-oxid, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
