179966. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acelimido-penam-szulfoxid származékok előállítására
13 179966 14 22 g N-klór-ftálimid és 35 ml propilén-oxid. Az eljárással 14,9 g (32,6%) címben megadott vegyületet kapunk. 3. példa A 7-fenoxi-acetamido-3-exometílén-cefám-4-karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter-l-oxid előállítása A) Reakció kalcium-oxid nélkül 2 liter toluolt 200 ml oldószer ledesztiHálásával szárítunk. A melegítést megszüntetjük, majd 49,8 g (100 mmól) 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-2,2,2-triklór-etil-észter-l-oxidot és 20,4 g N-klór-ftálimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet melegítjük, 35 ml propilén-oxidot adunk hozzá, ezután 100 percig 103 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben keverjük, majd 35 perc alatt 705 ml elegyet ledesztillálunk. Az elegy hőmérséklete 103 °C-ról 110 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután 5—10 °C hőmérsékletre hütjük és leszűrjük. A szűrletet 50 ml toluol és 25 ml ón(IV)-klorid előre lehűtött keverékéhez adjuk. A kapott reakcióelegyet, mely vérpiros színű és csapadék nincs, 15 percig keverjük, miközben a színe piszkosbarnára változik és kevés csapadék képződik. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd szűrjük. A kapott világosbarna szemcsés anyagot etil-acetátban oldjuk és az oldatot vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist bepároiva sűrű gumiszerű anyagot kapunk, melyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten tartunk, majd metanollal elkeverjük. Az anyag kikristályosodik, melyet leszűrünk és metanollal mosunk. Az eljárással 14,4 g (28,9%) címben megadott vegyületet kapunk. B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében Az A) részben megadott reakciót megismételjük azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez 25 g kalcium-oxídot adunk. A kapott vegyület 18,6 g (37,3%). 4. példa A 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxid előállítása (kísérleti üzemi méret saválló készülékben) » A) Reakció kalcium-oxid nélkül 136 literes saválló készülékbe bemérünk 76 liter toluolt. A toluolt 19 liter ledesztillálásával szárítjuk, és további 14 liter ledesztillálásával mintegy 43 liter toluol marad a készülékben. A toluolt nitrogénatmoszférában 70 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és 1,75 kg 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-l-oxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet elkezdjük melegíteni, és amikor az a 85 °C hőmérsékletet elérte, 1400 ml propilén-oxidot hozzáadunk. A melegítést folytatjuk 102 °C visszafolyatási hőmérséklet eléréséig. A reakcióelegyhez ezután összesen 700 g N-klór-ftálimidet adagolunk 87,5 g-os részletekben, közel 7 perces időközökben. Az N-klór-ftálimid adagolásának befejezése után 1 órával ismét 175 ml propilén-oxidot adunk a reakcióelegyhez. Az N-klór-ftálimid első beadagolását követően, a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat 100—102 °C visszafolyatás hőmérsékletén melegítjük. Az 52,5 liter térfogatú elegyet ezután 61 CC hőmérsékletre hűtjük, és mintegy 38 liter végső térfogatig betöményítjük. A maradék oldatot ezután leszűrjük és egy 136 literes zománcozott készülékben elkészített 875 ml ón(1 V)-klorid és 13 liter toluol —2 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez adjuk. Adagolással a hőmérséklet +14 cC-ra emelkedik, melyet 0—5 "C-ra vjsszahűtünk. A reakcióelegyet egy éjjelen át keverjük, majd a kapott vörös csapadékot leszűrjük, és a szilárd anyagot 8,75 liter aceton és 17,5 liter etil-acetát elegyében oldjuk. Az oldatot 17,5 liter vízzel, és ezután 17,5 liter sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, 15,5 liter térfogatra betöményítjük, 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy éjjelen át keverjük. A kapott elegyet leszűrjük, a szilárd anyagot 1,75 liter etif-acetáttal mossuk és 45—50 °C hőmérsékleten szárítjuk. Az eljárással 389,6 g (23,7%) címben megadott vegyületet kapunk. B) Reakció kalcium-oxid jelenlétében A reakciót lényegében az A) részben alkalmazott eljárás körülményei között folytatjuk le, azzal a különbséggel, hogy az N-klór-ftálimidet egyszerre adjuk a reakcióelegyhez, a reakcióhoz 340 literes saválló acél készüléket használunk és a reakcióhoz alkalmazott anyagok mennyisége a következő: 144 1 toluol (azeotrop desztillációcal szárított), 5.25 kg kalcium-oxid, 5.25 kg 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3--karbonsa v-p-nitro-benzil-észter-1 -oxid, 2415 g N-klór-ftálímid, 4,2 1 propilén-oxid, 2625 ml ón(IV)-klorid 39 liter toluolban, 23,6 1 aceton, 52,5 1 etil-ácetát és 105 1 víz. Az A) rész körülményeinek és az előbbi mennyiségek alkalmazásával 2,47 kg (47,7%) címben megadott vegyületet kapunk. 5. példa A 7-íenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-p-n i tro-benzil-észter-1 -oxid (kísérleti üzemi méret, zománcozott készülék) A) Reakció kalcium-oxid nélkül 136 literes zománcozott készülékbe 56 liter toluolt mérünk, melyet azeotrop desztillációval, mintegy 9 liter desztillátum eltávolításával szárítunk. Az oldószert szobahőmérsékletre hűtjük, és a készüléket nitrogéngázzal átöblítjük. A visszamaradó toluolból 17,5 litert az N-klór-ftálimid reagens oldására, és további 4,4 litert az átöblítésre eltávolítunk. A visszamaradó toluolt 85 °C hőmérsékletre melegítjük, és 1,75 kg 6-fenoxi-acetamido-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav-p-nitro-benzil-észter-1-oxidot beadagolunk. Mintegy 90 °C hőmérséklet elérése után 1400 ml propilén-oxidot, majd 70 percalatt 17,5 liter toluolban oldott 700gN-klór-ftálimidet adunk a reakcióelegyhez. Az N-klór-ftálimid-oldat adagolása közben további 350 ml propilén-oxidot adagolunk be. Az N-klór-ftálimid beadagolása után újabb 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
