179964. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás N-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-morfolin előállítására
5 179964 6 gyület egyszerűen regenerálható, az össztermelés 95 - 99%. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. 1. példa 600 ml metilalkohol, 212 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesav és 40 g kénsav elegyét 6 órán át forráshőmérsékleten tartjuk, majd légköri nyomáson ledesztillálunk 300 ml metanolt. A sűrítményhez 800 ml benzolt és 100 ml vizet adunk, az alsó, vizes fázist leválasztjuk, a benzolos fázist 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázzuk és a benzolt ledesztilláljuk. 212,4— 219,2 g (94—97%) átlagosan 217 g (96%) sűrítményt kapunk, mely vékonyrétegkromatográfiásan vizsgálva egységes 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilészter. A nátriumhidrogénkarbonátos mosóvizet ásványi savval savanyítva 2,2—4,5 g (2—4%) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk. (így az észterképzés gyakorlatilag kvantitatív.) A 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-észter sűrítmény hőmérsékletét 50—60 °C-ra állítjuk be, majd hozzáadunk 90 g morfolint, 27 g nátriummetilátot és 32 g metilalkoholt. A reakcióelegyet 2 órán át 60—80 CC hőmérsékleten tartva reagáltatjuk, ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtjük és 200 ml 3 N sósav-oldat hozzáadásával semleges pH-értéket állítunk be. Jeges-vizes hűtéssel történő kristályosítás után a nyers N-(3,4,5- -trimetoxi-benzoil)-morfolint szűrjük, hűtött vízzel mossuk. Szárítás után súlya 248 g (88,3%). A nyers terméket 600 ml vízben forrón oldjuk, szénnel derítjük, szűrjük, majd jeges-vizes hűtéssel kristályosítjuk. Szűrés, mosás és szárítás után 224 g (90,3%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja 120—122 °C. Az átkristályosítást fenti módon végezve, de oldószerként víz helyett egy másik kísérletből származó átkristályosítási anyalúgot alkalmazva, a kapott termék mennyisége 233 g (93,9%). A vizes átkristályosítási anyalúg bepárlásával kb. 12 g (4,8%), a nyerstermékkel azonos minőségű trimetozint kapunk. A nyers termék vizes anyalúgját és a vizes átkristályosítás anyalúgját 10 N nátriumhidroxid-oldattal pH=12- re lúgosítva, 1 órán át forraljuk az elegyet. A forralás közben a pH-t ellenőrizzük, és ha szükséges, utánállítunk. A reakcióidő letelte után visszahűtjük az oldatot 40—50 °C-ra és 10 N sósavoldattal pH=2-re savanyítjuk. 3,4,5-trimetoxi-benzoesav válik ki, melyet szűrünk, vízzel mosunk, szárítunk. Súlya 20—22 g, a bemért 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számítva 9,8—10,7%. Össztermelés 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra, a regenerálások figyelembevételével, körülbelül 95%. 2. példa 600 ml metilalkohol, 212 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesav és 40 g kénsav elegyét 6 órán át forráshőmérsékleten tartjuk, majd légköri nyomáson ledesztillálunk 300 ml metanolt. A sűrítményhez 800 ml benzolt és 100 ml vizet adunk, az alsó, vizes fázist leválasztjuk, a benzolos fázist 200 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázzuk és a benzolt ledesztilláljuk. 212,4— 219,2 g (94—97%) átlagosan 217 g (96%) sűrítményt kapunk, mely vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgálva egységes 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilészter. A nátriumhidrogénkarbonátos mosóvizet ásványi savval savanyítva 2,2—4,5 g (2—4%) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk. (így az észterképzés gyakorlatilag kvantitatív.) A 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-észter sűrítmény hőmérsékletét 50—60 °C-ra állítjuk be, majd hozzáadunk 90 g morfolint, 27 g nátriummetilátot és 32 g metilalkoholt. A reakcióelegyet 2 órán át 60—80 °C hőmérsékleten tartva reagáltatjuk, ezután a szobahőmérsékletre visszahűtjük és 160 ml vizet adunk hozzá. Jeges-vizes hűtéssel történő kristályosítás után a nyers 3,4,5-trimetoxi-benzoil-morfolint szűrjük, hűtött vízzel mossuk. Szárítás után súlya 247—251 g (87,9—89,3%). A nyerstermék vizes átkristályosítása után az anyalúg feldolgozásával együtt 233—237 g 120—122 °C olvadáspontú trimetozint kapunk (82,5—84,3%, a kiindulási 3,4,5- -trimetoxi-benzoesavra számítva). 3. példa 600 ml metilalkohol, 212 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesav és 40 g kénsav elegyét 6 órán át forráshőmérsékleten tartjuk, majd légköri nyomáson ledesztillálunk 300 ml metanolt. A sűrítményhez 600 ml vizet adva, a reakcióelegyet 10 °C-ra hűtjük, a kristályos 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilésztert szűrjük, vízzel savmentesre mossuk. Szárítás után 205—215 g (90,7—95,1%) 80— 84 C olvadáspontú anyagot kapunk. A metanolos szűrletet 100 ml 10 N nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk és a metanolt 95 °C párahőmérsékletig kidesztilláljuk. Az oldatot 50—60 °C-ra visszahűtve, 3 N sósavoldattal pH=l értékig savanyítjuk, és a kiváló kristályos anyagot szűrjük, kevés vízzel mossuk. Szárítás után további 6,4—12,8 g (3—6%) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat kapunk, amely az észterképzéshez felhasználható. A fenti módon előállított és tökéletesen megszárítcít 226 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilészteihez hozzáadunk 90 g morfolint és 45—60 °C hőmérsékletre melegítjük. Ezután a reakcióelegyhez adunk 27 g nátrium-metilátot és 32 g metilalkoholt. 2 órás, 60—80 °C párahőmérsékleten történő reagáltatás után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre visszahűtve, kb. 200 ml 3 N sósavoldat hozzáadásával a pH-t semlegesre állítjuk be. Jegesvizes hűtéssel történő kristályosítás után a nyers N-(3,4,5- -trimetoxi-benzoil)-morfolint szűrjük, hűtött vízzel mossuk. Szárítás után 248 g (88,3%) terméket kapunk, melynek olvadáspontja vízből történő átkristályosítás után 120—122 °C. A kondenzálási anyalúgot 10 N nátriumhidroxid oldattal pH=12 értékre állítjuk be és 1 órán át forráshőmérsékleten tartjuk. Reagáltatás közben a pH-t folyamatosan ellenőrizzük, és ha szükséges, utánállítunk. Ezután az oldatot 40—50 °C-ra visszahűtjük és 10 N sósavoldattal pH=2-re savanyítjuk. A kristályos 3,4,5- -trimetoxi-benzoesavat kiszűrjük, kevés vízzel átmossuk. Súlya szárítás után 20—22 g (9,4—10,4% a bemért észterre vonatkoztatva). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
