179964. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás N-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-morfolin előállítására
3 179964 4 Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilészter és a morfolin kondenzálásánál optimális eredményt érhetünk el 0,1—0,7 mólekvivalens mennyiségű nátriummetilát és 0,5—1,5 mólekvivalens mennyiségű metanol jelenlétében. Ez a megállapítás a szakember számára meglepő. Szekunder amin és nátriummetilát között ugyanis az alábbi egyensúly áll fenn : R2N—H+NaOCH3^R2N—Na+CH3OH Mivel várható, hogy az acilezést elősegíti, ha az amin teljes egészében nátriumsóvá alakul, s ez a nátriummetilát ekvimoláris mennyiségben történő alkalmazásával érhető el, meglepő, hogy 0,1—0,7 mólekvivalens menynyiségű nátriummetilá.ttal érünk el optimális eredményt. Ha a reakcióelegyhez metanolt adunk, a fenti egyen~súly az alsó nyíl irányában tolódik el, és így azt várnánk, hogy 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilészter és morfolin kondenzációs reakcióját a metanol visszaszorítja. A fentiekkel ellentétben azt tapasztaltuk, hogy a trimetozin képződésének hozama 0,1—0,7 mólekvivalens nátriummetilát és 0,5—1,5 mólekvivalens metanol jelenlétében 40—60%-ról 85% feletti értékre növekszik. 0,1—0,7 mólekvivalens mennyiségnél kevesebb vagy több nátriummetilát és 0,5—1,5 mólekvivalens mennyiségnél kevesebb vagy több metanol nem kedvez a 3,4,5- -trimetoxi-benzoesav-metilészter és a morfolin reakciójának, ugyanakkor, meglepő módon, a fenti koncentrációtartományban a termelés 85—88% körüli értéket ér el (az anyalúgok feldolgozásával, amint azt a példák szemléltetik, a kiindulási 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számított termelés közel kvantitatív). Több kísérletsorozatot végeztünk annak vizsgálatára, hogy milyen összefüggés van a felhasznált nátriummetilát és metanol mennyisége és a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számított kitermelés között. A későbbiek során ismertetésre kerülő 1. példa szerint jártunk el, azonban a megadott mennyiségű nátriummetilátot és metanolt használtuk. Az anyalúgokat nem dolgoztuk fel, mivel enélkül is jól összehasonlíthatók voltak az egyes kísérletek. Először a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilészterre vonatkoztatott 0,45 mólekvivalens mennyiségű nátriummetilátot használtunk, és a metanol mennyiségét 0— 5,0 mólekvivalens között változtattuk. Az alábbi eredményeket kaptuk : Nátriummetilát mennyisége, mólekvivalens Metanol mennyisége, móíekvivalens Termelés, % 0,45 0 48,6 0,45 0,3 63,7 0,45 0,5 85,7 0,45 1,0 88,3 0,45 1,5 86,3 0,45 2,0 72,6 0,45 5,0 46,4 Ezután a nátriummetilát mennyiségét változtattuk 0,05—1,0 mólekvivalens között, s a metanolból 1,0, illetve 1,5 mólekvivalens mennyiséget alkalmaztunk. Az alábbi termelés értékeket kaptuk. Nátriummetilát mennyisége, roólekvívalens Metanol mennyisége, mólekvivalens Termelés, % 0,05 1,0 29,2 0,10 1,0 85,7 0,7 1,0 86,8 1,0 1,0 50,8 0,1 1,5 84,3 0,7 1,5 87,9 0,9 1,5 58,3 A fenti adatok egyértelműen igazolják, hogy csak 0,1—0,7 mólekvivalens mennyiségű nátriummetilát és 0,5—1,5 mólekvivalens mennyiségű metanol alkalmazása biztosítja a trimetozin gazdaságos ipari előállítását, A találmány szerinti eljárásnál előnyösnek találtuk, ha a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav és metanol ásványi sav jelenlétében való reagáltatásával kapott metilésztert az előállítási reakcióelegyéből — célszerűen szűréssel vagy extrakcióval — történő elkülönítése után közvetlenül felhasználjuk a morfolin acilezésére. A találmány szerinti tehát úgy állítjuk elő az N-(3,4,5- -trimetoxi-benzil)-morfolint 3,4,5-trimetoxi-benzoesav és metanol ásványi sav jelenlétében végzett reagáltatása, a képződő 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilésztert, morfolin és szervetlen bázis reakciója útján, hogy az előállítási reakcióelegyéből célszerűen szűréssel vagy extrakcióval elkülönített 3,4,5-trimetoxi-benzoesav-metilészter és a morfolin reakcióját 0,1—0,7 mólekvivalens mennyiségű nátriummetilát és 0,5—1,5 mólekvivalens metanol jelenlétében, 20—100 °C előnyösen 50—90 °C — közötti hőmérsékleten végezzük, majd kívánt esetben a reakcióelegyet szervetlen vagy szerves savval semlegesítjük, és a kiváló terméket elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja értelmében úgy járunk el, hogy 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat metanollal kénsav jelenlétében észterezünk. Az alkohol feleslegének lepárlása után a maradékból az észtert víz hozzáadásával és kívánt esetben extrakcióval vagy szűréssel elkülönítjük. A kapott nyers 3.4.5- trimetoxi-benzoesav-metilészterhez hozzáadjuk a morfolint, az elegyet 30—40 °C-ra melegítjük, és hozzáadjuk a nátriummetilátot és a metilalkoholt, az észterre számított 0,1—0,7, illetve 0,5—1,5 mólekvivalens menynyiségben. A reakcióelegyet néhány órán át 60—90 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd 40—60 °C-ra hűtjük, és valamely ásványi vagy szerves sav vizes oldatával semleges pH-t állítunk be. Sav hozzáadása helyett úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyet vízzel hígítjuk. Ezután 0 °C-ra hűtjük az elegyet, a néhány óra alatt kristályosán kiváló terméket szűrjük, jeges vízzel az anyalúgot kimossuk. Ha szükséges, a terméket vízből átkristályosítjuk. Az így kapott termék gyógyszierkészítés céljára további tisztítás nélkül megfelelő. A kiindulási 3.4.5- trimetoxi-benzoesavra számított termelés — a kiindulási anyag regenerálásának figyelembevételével — 90% felett van. Az anyalúgok és mosófolyadékok feldolgozásával további 4—6% trimetozint regenerálhatunk. így az össztermelés közel kvantitatívvá tehető. A találmány szerinti eljárás egyszerűen kivitelezhető, erősen korrozív anyagok, illetve műveletek alkalmazását nem igényli. Mivel az átalakulatlan kiindulási ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
